©Antoine Borzeix
Les travaux de thèse de Chloé Le Roux, maintenant docteure en chimie de l’Université de Bretagne Occidentale (UBO), et d’Antony Jozić, doctorant à l’Oregon State University (OSU) à Portland, ont donné lieu à une publication dans la revue Nature Biotechnology en mars 2026.
Cette étude, portée par l’équipe Chimie Organique, Santé et Matériaux (COSM) du laboratoire Chimie Electrochimie Moléculaires et Chimie Analytique (CEMCA) de l’UBO et une équipe spécialisée en biotechnologie de l’OSU, présente une nouvelle technologie moléculaire plus efficace pour transporter l’ARN messager dans les cellules. Les résultats obtenus sont encourageants et ouvrent des perspectives thérapeutiques pour des maladies génétiques comme l’amylose héréditaire à transthyrétine, une maladie rare qui affecte les nerfs et le cœur.
Les 3 points à retenir :
- Les thérapies à base d’ARN messager montrent des résultats prometteurs pour le traitement de nombreuses pathologies.
- Cette étude décrit le développement de nouvelles techniques pour augmenter l’efficacité de ces traitements, grâce à une innovation technologique créée par l’équipe brestoise, en lien avec une équipe américaine de pointe.
- Les résultats obtenus se montrent plus efficaces que les produits actuellement en essai clinique.
Aujourd’hui, les thérapies à base d’ARN messager* (ARNm) sont en plein développement avec des résultats prometteurs pour développer des traitements puissants et efficaces contre des cancers, des maladies génétiques ou encore des maladies infectieuses, le vaccin contre le COVID étant l’exemple le plus célèbre.
Les ARNm sont des molécules essentielles pour la formation des protéines, elles-mêmes indispensables au bon fonctionnement de nos cellules. Les thérapies à base d’ARNm permettent d’apporter un ARNm extérieur dans les cellules cibles, utilisé ensuite pour produire des protéines d’intérêt thérapeutique. Mais les ARNm sont des molécules très fragiles et ne peuvent pas franchir seules les membranes cellulaires. L’enjeu est donc d’acheminer l’ARNm jusqu’au cytoplasme*. Pour cela, l’ARNm est enrobé dans un mélange de lipides. Cet assemblage, aussi appelé nano-particules ou Lipid Nano-Particules (LNP) du fait de leur taille d’une centaine de nano-mètre, est capable d'interagir avec la membrane cellulaire puis de faire entrer la nano-particule dans la cellule, au sein de l’endosome*, par un processus dit d’invagination. L’une des étapes cruciales dans ce cheminement est le passage de l’endosome au cytoplasme. C’est d’une certaine façon la dernière étape du processus de transport de l’ARNm vers le cytoplasme où il pourra alors être traduit en protéine par la machinerie cellulaire.
Pour passer la barrière de l’endosome, les lipides jouent un rôle essentiel. Les LNP sont composés de 4 classes de lipides : des lipides ionisables, des lipides PEG (polyéthylène glycol), des cholestérols et des phospholipides (exemple : distéaroylphosphatidylcholine - DSPC). Chacun joue un rôle important dans le processus de transport de l’ARNm
L’étude menée par Chloé Le Roux et Antony Jozić s’est concentrée sur les lipides ionisables.
Illustration d'une nano-particule (LNP) et des 4 classes de lipides qu'elle contient
*ARN messager, pour acide ribonucléique, est une molécule proche de l’ADN, porteuse d’information génétique, et assurant, grâce au code génétique, le passage de l’information portée par une séquence d’ADN vers la production des protéines.
*Cytoplasme : partie de la cellule qui entoure le noyau, milieu où se déroulent les principales activités cellulaires
*Endosomes : vésicule formée par le repliement de la membrane cellulaire sur elle-même vers l’intérieur de la cellule
UNE INNOVATION BRESTOISE ET UN PARTENARIAT AMÉRICAIN STRATÉGIQUE
Dans cette étude, Chloé Le Roux et l'équipe brestoise était chargée de synthétiser les lipides ionisables. L’objectif était de concevoir une petite bibliothèque de molécules, contenant des lipides dont la structure moléculaire a été modifiée. Le procédé mis en place est réalisé uniquement en deux étapes et permet d’apporter de nombreuses modifications de structure. La transformation qui s’est révélée décisive est l’ajout de deux chaînes lipidiques ramifiées (voir schéma). Plusieurs combinaisons ont été testées en faisant varier la position des chaînes latérales, leur longueur et leur structure. Au total, 45 nouveaux composés ont été créés, formant une nouvelle famille de lipides, baptisée BiP, pour Branched ionizable Phospholipids ou phospholipide ionisable branché.
Comparaison entre lipide linéaire et branché
Ces nouveaux composés ont ensuite été transmis à Antony Jozić et l’équipe américaine de l’OSU, grâce à un partenariat existant entre les universités depuis 2021. L’équipe de l’université de Portland s’est chargée d’intégrer les composés brestois dans la formulation des nanoparticules LNPs tout en y incorporant l’ARNm. Pour cela, les scientifiques se sont basés sur les mêmes technologies que celles utilisées dans les vaccins contre le COVID, seul le lipide ionisable est modifié pour intégrer les molécules BiP. Les LNPs sont ensuite évalués in vivo sur des modèles souris.
Parmi les 45 composés testés, c'est le LNP contenant le BiP-20 qui s'est révélé le plus efficace pour acheminer l'ARNm jusqu'au cytoplasme. L’efficacité se mesure selon le nombre d’ARNm qui atteignent la cellule et remplissent leur fonction par rapport au nombre d’ARNm injecté. Aujourd’hui les technologies qui utilisent l’ARNm ont une efficacité de 1 à 2%. Dans le cas des LNPs avec BiP-20, l’efficacité atteint 8%. Par ailleurs, suite à l’injection dans le système sanguin, les ARNm atteignent le cytoplasme des cellules hépatiques en seulement 30 minutes. L’efficacité de la classe BiP repose sur leurs structures lipidiques branchées : elles permettent une meilleure fusion du phospholipide avec les autres composés et donnent aux LNPs une forme conique*, ce qui permet au LNPs de passer la barrière de l’endosome plus facilement.
*habituellement, les nanoparticules de type LNPs sont de forme cylindrique
VERS DE NOUVELLES PISTES THÉRAPEUTIQUES
Ce nouveau composé créé par les équipes de l’UBO et de l’OSU constitue une avancée technologique majeure car il est très efficace et qu’il ne présente, à ce stade, aucune toxicité.
Les scientifiques ont également étudié une autre application possible des LNP avec BiP-20 en y introduisant la technologie CRISPR-Cas9. Cette technologie, aussi connue sous le nom de « ciseaux moléculaires », permet de cibler un gène avec précision pour modifier son expression (gene editing) ou éventuellement d’apporter une réparation (prime editing). Ces stratégies du futur, dont certaines sont en cours d’essais cliniques, requièrent des LNP très efficaces pour transporter des ARNm.
Ces avancées amènent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour des maladies génétiques, comme l’amylose héréditaire à transthyrétine. Cette maladie génétique rare est causée par une mutation du gène dit TTR. Ce gène va alors produire des protéines anormales, qui s’accumulent dans les cellules et provoquent une maladie chronique affectant principalement les nerfs et le cœur. Environ 400 familles sont atteintes de cette maladie en France, ce qui représente environ 500 patientes et patients.
L’utilisation de la technologie CRISPR-CAS9 couplée avec des LNP composé du lipide BiP-20 permet de couper le gène TTR à un endroit très précis, permettant de réduire la production de la protéine responsable de la maladie de près de 92%, un taux supérieur à d’autres composés déjà en phase d’essai clinique.
Ces travaux ont fait l’objet d’un brevet en 2025 et les lipides de type BiP sont actuellement évalués pour d’autres thérapies.
Cette étude est le fruit des travaux de thèse d'Antony Jozić, qu’il réalise à l’Oregon state university sous la direction de Gaurav Sahay, et de Chloé Le Roux. Chloé Le Roux a réalisé sa thèse à l’UBO au sein du laboratoire CEMCA, sous la direction de Mathieu Berchel et Paul-Alain Jaffrès, et a reçu deux prix d’excellence de thèse par la région Bretagne et Fondation UBO.
Paul-Alain Jaffrès, Chloé Le Roux et Mathieu Berchel