Colloque du 6 juin 2024
Nous avons eu le plaisir d'accueillir Marc Tramier, Magali Gary-Bobo et d'écouter les projets de recherche réalisés par les étudiants M2, doctorants et les post-doctorants.
Une remise de prix a été organisée récompensant les meilleurs communications, et les projets soutenus par l'IBSAM seront annoncés.
Un mot d'accueil a été prononcé par le Pr Beatrice Cochener, Doyenne de la Faculté de Medecine et sciences de la santé puis le Pr Raphaël Tripier, VP recherche de l'UBO, et les représentants du bureau de l'IBSAM
Le programme complet et le livret des résumés est disponible en suivant ce lien :
Colloque du 8 juin 2023
Nous avons eu le plaisir d'accueillir Didier Auboeuf, Rodolphe Clérac et d'écouter les projets de recherche réalisés par les étudiants M2, doctorants et les post-doctorants. Une remise de prix sera organisée récompensant les meilleurs communications, et les projets soutenus par l'IBSAM seront annoncés.
Un mot d'accueil a été prononcé par le Pr Tristan Montier, VP recherche de l'UBO, et les représentants du bureau de l'IBSAM.
Les étudiants ayant réalisés les meilleurs présentations ont reçu un prix sponsorisé par Dialogues :
| Prix Poster | Prix Flash | Prix Com orale |
| Mathieu Scaviner (CEMCA) | Lucie Kondor (LBAI) | Chloé Le roux (CEMCA) |
| Charlotte Réant (LUBEM) | Clara Gouez (GGB) | Enora Le Scanf (GGB) |
Les projet ayant retenu l'attention de l'IBSAM et financé en 2023 seront :
Catherine Corcos (GGB U 1078)
Rôle des intégrines dans l’organisation tridimensionnelle et la réponse aux traitements anticancéreux des cancers gastriques
Christelle Goanvec (ORPHY U 4324)
Effect of intensive training on cellular communication between fat and skeletal muscles in spontaneously obese Zucker rats
Philippe Schollhamer (CEMCA U 6521)
Tuning and evaluation of carbonyl diiron species as carbon monoxide-releasing molecules
Soizic Garaud (LBAI U 1227)
High dimensional imaging mass cytometry panel to visualize the immune contexture of skin diseases
Mattieu Talagas (LIEN U 4685)
Étude de la fonctionnalité des contacts synaptiques entre cellules de Merkel et fibres nerveuses A∂ et C
Le programme complet et le livret des résumés est disponible en suivant ce
Colloque du 8 novembre 2022
Nous avons eu le plaisir d'accueillir Alex Duval et Olivier Andréoletti. Les doctorants et post-doctorants ont présentés leur travaux.
Alex Duval
Instabilité des Microsatellites et Cancer : De la Génomique Tumorale à la Médecine Personnalisée des Patients
Our team entirely focuses its research activity on the study of cancers with MSI (for Microsatellite Instability) that arises due to defects in major genes of the DNA mismatch repair (MMR) system in cancer cells. MSI was first observed in inherited tumors associated with Lynch syndrome and later in sporadic colon, gastric and endometrial cancers, where they represent 15-20% of cases. Recently, MSI has been commonly detected in a broader panel of tumor types (0.1-5 % of cases). MSI is now considered as a common cancer phenotype, with approximately 15,000 and 700,000 new cases per year in France and worldwide in pan-cancer. Very significant advances have been recently made worldwide in the personalized treatment of MSI cancer, notably by using immune checkpoint inhibitors (ICI). Nevertheless, several medical needs remain unmet for patients.
During my talk I will insist on recent results and ongoing projects we develop in the lab to understand the MSI-driven tumorigenic process and the way how this mode of genomic instability is able to transform cells basically. Besides, I will show how these knowledges can be used in clinics (i) to improve the diagnosis of MSI in pan-cancer; (ii) to better predict resistance of MSI cancer to treatment; (iii) to improve the conditions for diagnosis of familial predisposition to MSI cancers, i.e., detection of Lynch syndrome (LS) and CMMRD (for Constitutive MMR Deficiency).
Olivier Andréoletti, UMR INRAE/ENVT 1225 IHAP
Prion infectivity accumulation in peripheral organs and its implication for public health and Highly sensitive detection and end point titration of misfolded A seeding activity by bioassay
Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) is the most frequent form of prion disease in humans. It is generally considered a spontaneously occurring prion disease in which the infectious agent remains confined to the nervous system. In contrast, in vCJD, an acquired form of prion disease consecutive to the exposure to the BSE agent, infectivity is known to accumulate in tissues others than the nervous system, notably the lymphoreticular system. In a first series of experiments, we systematically assessed the distribution of prion infectivity in the peripheral tissues and plasma of sCJD and vCJD patients. Prion quantification was carried out by bioassay (in PrP transgenic mice) and/or by in vitro amplification (PMCA). Surprisingly, we found that, like in vCJD, prions are largely distributed in the peripheral tissues of sCJD-affected patients from various subtypes. Although strong inter-individual heterogeneity exists between sCJD-affected individuals, the overall infectivity levels observed in sCJD were not significantly different from those found in vCJD patients. These findings naturally raise a question: how early prion infectivity starts accumulating in peripheral organs in sCJD? To answer this question, we propose that studying certain forms of genetic CJD could represent an interesting approach. Transmission experiments using CJD cases associated with E200K mutation demonstrated that these form of gCJD are caused by the same strains than sCJD. They also indicated that both E200K gCJD and sCJD-affected patients display the same infectivity distribution patterns in peripheral tissues. These results support the contention that the study of mutation E200K carriers could allow major advances in the understanding of CJD disease pathogenesis in humans. In parallel to this work we developed a bioassay model for sensitive and specific detection of A seeding activity. In this model the end point titration demonstrated the presence of A seeding activity up to 10-12 dilution of 10% brain homogenate from an Alzheimer affected patient. The transmission of a panel of isolates originating from patients with different clinical course of disease revealed a similar patterns of A deposition in the brain of inoculated mice. However, according to patients, differences were evidenced in the kinetics of A deposition in the brain of inoculated mice. The model we developed could represent a useful tool to assess the presence of Ab seeding activity in peripheral tissues and body fluid from patients affected with Alzheimer’s disease. It also offers an opportunity to investigate the existence of a strain phenomenon in this clinically polymorphic disease.
Colloque du 9 juin 2022
Nous avons eu le plaisir d'accueillir Alberto Bianco et Guillaume Lenoir. Les doctorant et les étudiants de M2 ont présentés leurs travaux.
Les prix suivants ont été attribué :
Meilleures communications orales :
-Le Rochais Marion, LBAI (Lymphocytes B, Autoimmunité et Immunothérapies), Caractérisation et comparaison approfondies des structures lymphoïdes tertiaires d'échantillons tissulaires colorectaux tumoraux et non tumoraux par système d'imagerie Hyperion
-Liparo Matthieu, OPTIMAG (laboratoire d'optique et de magnétisme ), Contrôle électrique du renversement de l'aimantation du FeGa dans un composite multiferroïque
Meilleures communications Flash :
-Bahane Hajar, LBAI (Lymphocytes B, Autoimmunité et Immunothérapies), La sévérité des maladies auto-immunes est associée à des acteurs environnementaux agissant sur le niveau de méthylation de l’ADN
-Le Roux Chloé, CEMCA (Laboratoire de chimie, électrochimie moléculaire et chimie analytique), Conception d’amphiphiles modulateurs de protéines membranaires
Meilleures poster :
-Marie-Joseph Émilie, LIEN (Laboratoire Interactions Epitheliums-Neurones), Etude de l’expression de TRPV1 dans un modèle de souris psoriasis-like
-Chevet Baptiste, LBAI (Lymphocytes B, Autoimmunité et Immunothérapies), Etude de l’expression de STIM1 à la membrane plasmique dans les maladies auto-immunes
Le programme complet est disponible par ce lien
IBSAM Colloque – Mardi 9 juin Conférence
WHEN CARBON NANOMATERIALS MARRY BIOMEDICINE
Alberto Bianco
Institut de biologie moléculaire et cellulaire, IBMC, Strasbourg
Over the past two decades, carbon-based nanomaterials, including fullerenes, carbon nanotubes, graphene, graphene oxide, carbon dots and others, have largely invaded the biomedical fields. The possibility to chemically modify these materials has further expanded their applications and enhanced their biocompatibility. A certain number of diseases remain still incurable, or require treatments that often provoke heavy side-effects or are only palliatives. Nanotechnologies based on carbon nanomaterials offer new possibilities and lot of hopes to tackle these diseases. My team has concentrated the investigations on the design of new multifunctional systems based on carbon nanomaterials for therapeutic and imaging applications and combination thereof. In this context, chemistry plays a fundamental role as it allows to conceive and prepare new conjugates endowed of advanced functionalities and properties. We have designed new multifunctional carbon nanohybrids and explored different types of chemical reactions to synthesize covalent and supramolecular conjugates in a precise and controlled manner. These conjugates have been used for therapeutic and imaging studies. An important issue related to carbon nanomaterials is the assessment of their biocompatibility and biodegradability profiles. We found how to render carbon nanotubes and graphene safer by appropriate chemical modifications, and we have studied the impact of these materials on immune cells to determine the potential toxicity risks and to propose how to modulate them. My presentation will cover some examples of multifunctional carbon nanomaterials as drug delivery systems for cancer therapy. I will illustrate how it is possible to design targeted systems that are traceable, biodegradable and exploitable for multimodal therapies (e.g., combined photothermal, photodynamic or chemodynamic therapies), while minimizing their toxic effects.
IBSAM Colloque – Mardi 9 novembre Conférence
Molecular mechanism of transbilayer lipid transport catalyzed by eukaryotic lipid flippases
Guillaume Lenoir
Lipid flippases of the P4-ATPase family are eukaryotic transporters responsible for the active transverse movement of lipids from the exoplasmic (out) to the cytosolic (in) leaflet of cell membranes, at the expense of ATP hydrolysis. They are for instance responsible for the strong asymmetric distribution of phosphatidylserine (PtdSer) toward the cytosolic leaflet in resting cells, where PtdSer plays fundamental cell signaling roles. Most P4-ATPases form complexes with proteins from the Cdc50 family, this interaction being essential for correct folding, delivery to the proper subcellular localization and for function of the mature complex.
In the last years, for detailed biochemical analysis and subsequent mechanistic investigation of P4-ATPase-dependent lipid transport across membranes, we sought to implement a robust system for the coordinated overexpression in Saccharomyces cerevisiae and for the purification of a yeast P4-ATPase-Cdc50 complex, Drs2-Cdc50. We identified the C-and N-termini of Drs2 as autoinhibitory elements and recapitulated in vitro the requirement for the lipid phosphatidylinositol-4-phosphate to elicit activity. As part of a collaborative work with the laboratory of Poul Nissen (University of Aarhus, Denmark), we obtained cryo-EM structures of the Drs2-Cdc50 complex covering multiple intermediates of the enzyme cycle, thereby providing strong molecular grounds for a detailed understanding of lipid transport by P4-ATPase lipid flippases. Based on these biochemical and structural investigations, I will outline the mechanism by which the yeast Drs2-Cdc50 lipid flippase are regulated and how this mechanism may be extended to the disease-relevant human lipid flippase ATP8B1-CDC50A.
Le mardi 08 juin 2021 a eu lieu le premier colloque annuel 2021 de l'IBSAM. Durant cette journée nous avons accueilli Dominique COSTAGLIOLA (Membre de l’Académie des Sciences, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique (IPLESP)) ainsi que Hervé TURLIER (Chargé de Recherche CNRS - Responsable de l'équipe Multiscale Physics of Morphogenesis. Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Collège de France/ CNRS/ Inserm)
Les résumés préparés par les orateurs figurent ci-dessous:
Dominique COSTAGLIOLA
(Membre de l’Académie des Sciences, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique (IPLESP))
Dynamique de l’épidémie de COVID-19 : Interventions non pharmacologiques et vaccination
L’objet de la présentation sera de discuter l’intérêt et les limites des études écologiques visant à évaluer l’impact des mesures non pharmacologiques (télétravail, confinement fermeture des écoles ...) et l’impact de la poursuite ou non des mesures non pharmacologiques sur la dynamique de l’épidémie pendant la montée en puissance de la vaccination, dans un contexte de variants plus transmissibles que ceux présents en 2020.
Tetra Images / Photononstop
Hervé TURLIER
(Chargé de Recherche CNRS - Responsable de l'équipe Multiscale Physics of Morphogenesis. Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Collège de France/ CNRS/ Inserm)
Vers un embryon virtuel : un voyage multidisciplinaire
L'embryogenèse précoce est l'archétype d'un processus auto-organisé, où l'émergence d'une structure complexe découle de l'interaction de ses parties élémentaires. Les progrès de l'imagerie et de la génétique moléculaire nous permettent de plonger dans les embryons à des résolutions spatio-temporelles sans précédent, mais extraire des informations biophysiques à partir de ces données multidimensionnelles complexes reste un défi hautement technique.
Dans cette conférence, je présenterai certains de nos efforts pour développer des modèles mathématiques et des méthodes de calcul 3D pour démembrer les principes biophysiques sous-jacents au développement précoce de l'embryon. Je présenterai nos résultats récents sur l'émergence et le positionnement d'une cavité dans les embryons de mammifères préimplantatoires (1,2) et discuterai de nouvelles approches pour segmenter les interfaces cellulaires et pour déduire les propriétés mécaniques des cellules à partir d'images de microscopie confocale des membranes cellulaires. Je conclurai sur des perspectives à la frontière de l'apprentissage automatique et de la modélisation physique pour « rétro-concevoir » la séquence d'événements biochimiques et mécaniques nécessaires pour concevoir un embryon virtuel réaliste.
(1) Dumortier, J., Le Verge-Serandour, M., Tortorelli, AF, Mielke, A., de Plater, L., Turlier *, H., & Maitre *, JL La fracturation hydraulique et le grossissement actif positionnent la lumière du blastocyste de souris. Science, 365, 465-468 (2019).
(2) Le Verge-Serandour, M., Turlier *, H. Physique de la formation du blastocèle par grossissement de la lumière hydro-osmotique. bioRxiv doi:
A la fin de cette journée, les résultats de l'AAP Interne IBSAM ont été dévoilés.
Lors de la remise de prix Marina BOUDIGOU, Mélanie CHOTARD et Kévin UGUEN ont reçu le prix de la meilleure communication orale, et Maria NAJEM, Marie LE ROY et Cloé LE ROUX ont reçu le prix de la meilleure présentation flash.
Remerciements aux librairies Dialogues pour la participation aux prix communication et flash.
(report du colloque de novembre 2020)
Le Mardi 09 février 2021 a eu lieu le second colloque annuel 2020 (reporté en raison des mesures sanitaires) de l'IBSAM. Durant cette journée nous avons accueilli David Gilot (Université de Rennes 1 – INSERM U1242), Sandrine Cammas-Marion (ISCR - UMR 6226 CNRS - Equipe Corint - ENSCR - Université de Rennes 1- NuMeCan - U-1241 Inserm - Inra - Université de Rennes 1) ainsi que Marc Tramier (Institut de Génétique et Développement de Rennes, UMR 6290, CNRS/Université de Rennes).
Les résumés préparés par les orateurs figurent ci-dessous:
David GILOT
(INSERM U1242, COSS, Université de Rennes 1)
Régulation post-transcriptionnelle : Double rôle des microARNs
La plasticité cellulaire permet aux cellules cancéreuses de résister aux traitements anticancéreux. Cette capacité nécessite une reprogrammation génique. Cette adaptation est classiquement associée à une néosynthèse d’ARN, médiée par des facteurs de transcription. Cependant, la dégradation d’ARN « superflux » doit également intervenir. Seule la combinaison de ces deux processus permet à la cellule cancéreuse d’échapper aux traitements et d’entrainer la rechute.
Notre équipe étudie la régulation de l’activité des microARN, responsables de la dégradation d’ARN. Nous avons montré que certains microARN perdent leur activité classique en étant séquestrés sur des ARN (nommés éponges à microARN). De façon inattendue, l’association imparfaite entre ces ARN éponges et un microARN favorise l’expression protéique codée par ces ARN. Les conséquences biologiques de ce nouveau rôle des microARNs seront illustrées dans le mélanome. La quantification de cette activité miARN non-canonique suffit à prédire la rechute des patients atteints de mélanome uvéal. Les stratégies thérapeutiques en découlant seront également présentées.
Sandrine Cammas-Marion
(ISCR - UMR 6226 CNRS - Equipe Corint - ENSCR - Université de Rennes 1 - NuMeCan - U-1241 Inserm - Inra - Université de Rennes 1)
Le « Magic Bullet » de Paul Ehrlich : entre mythe et réalité.
Imaginé par P. Ehrlich au début du XXème siècle, le concept du « Magic Bullet », reposant sur le greffage d’un principe actif (PA) sur un anticorps spécifique de la maladie à traiter, a inspiré de nombreux chercheurs dans l’élaboration de systèmes de vectorisation ciblée de PA pour la thérapie et/ou le diagnostic de diverses maladies dont les cancers. Si certains de ces systèmes sont actuellement utilisés en clinique (le Doxyl®, par exemple), d’autres ne sont encore qu’au stade du développement. Une meilleure connaissance des cibles thérapeutiques (maladies, récepteurs spécifiques, microenvironnement, etc.) permet d’ajuster de façon plus fine les propriétés physico-chimiques du nanovecteur pour augmenter son efficacité tout en tenant compte du bien-être du patient. Cependant, des progrès importants doivent encore être faits pour améliorer la spécificité des vecteurs et adapter les traitements et/ou le diagnostic au patient (nanomédecine personnalisée). Dans ce contexte, mes travaux de recherche sont centrés sur l’élaboration de nanoparticules multifonctionnelles biocompatibles et dégradables à partir de dérivés du poly(acide malique) pour la vectorisation ciblée et la libération contrôlée de PA dans le cadre de la thérapie et/ou du diagnostic du carcinome hépatocellulaire.
Marc Tramier
(Institut de Génétique et Développement de Rennes, UMR 6290, CNRS/Université de Rennes, France)
AURKA KINASE ACTIVITY FRET BIOSENSOR: HCS-FLIM FOR DRUG SCREENING AND OTHER REFINEMENTS
KEY-WORDS: AURKA, FRET biosensor, FLIM, High-Content-Screening, Roboscopy
AURKA gene encodes a multifunctional serine/threonine kinase involved in the cell cycle and plays a key role during cell division. The protein is one of the most upstream activator of the mitosis and is involved in the maturation of the centrosomes, the formation of the mitotic spindle and the central spindle. Overexpression of AURKA is a major hallmark of several solid tumors rising from epithelial tissues. So far, no inhibitor of this oncogene has been FDA-approved and therefore it is of great importance to identify new molecules. To be functional, AURKA switch to an activated form through autophosphorylation on the T288 residue leading to a change of conformation.
Our team has developed a FRET (Forster Resonance Energy Transfer) based biosensor for Aurora A consisting of the whole kinase flanking by two fluorophores (Figure 1). We showed that the change of conformation of Aurora A when activated brings closer the fluorophores increasing FRET efficiency and that the biosensor is as functional as the endogenous protein |LS|1|RS|. We have also developed a fast-FLIM prototype (Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy) that allows us to image and measure fluorescence lifetime with a higher speed than conventional techniques |LS|2|RS|. As fluorescence lifetime is inversely correlated with FRET efficiency, we are able to track and to image the activation of AURKA within the cells |LS|3|RS|.
Based on this biosensor, we have already investigated new roles of the AurkA kinase in G1 phase for the establishment of the interphase spindle |LS|1|RS| but also at the mitochondria to control organelle dynamics and energy production |LS|4|RS|. Moreover, we have established a new method to use AURKA FRET biosensor in a HCS-FLIM manner. We have developed an innovative way to perform a rapid and automated drug screening on a 96-well plate to discover new inhibitors of AURKA |LS|5|RS|. We have also made effort to improve our biosensor both by changing FRET pairs of fluorescent proteins and by using unconventionally two-color FCS to measure FRET at very low level of expression |LS|6|RS|. Finally, we are investigating a way to allow advanced microscopy adapted to robust high-content approaches by developing smart autonomous microscopy that we call “Roboscopy”.
|LS|1|RS| Bertolin, G., Sizaire, F., Herbomel, G., Reboutier, D., Prigent, C., and Tramier, M. (2016). A FRET biosensor reveals spatiotemporal activation and functions of aurora kinase A in living cells. Nature Communications 7, 12674.
|LS|2|RS| Leray A, Padilla-Parra S, Roul J, Héliot L, Tramier M. (2013). Spatio-temporal quantification of FRET in living cells by fast Time-Domain FLIM: a comparative study of non-fitting methods. PLOS One 8:e69335.
|LS|3|RS| Bertolin G, Le Marchand G, Tramier M. Real-Time Monitoring of Aurora kinase A Activation using Conformational FRET Biosensors in Live Cells. J Vis Exp. 2020 Jul 30;(161). doi: 10.3791/61611.
|LS|4|RS| Bertolin G, Bulteau AL, Alves-Guerra MC, Burel A, Lavault MT, Gavard O, Le Bras S, Gagné JP, Poirier GG, Le Borgne R, Prigent C, Tramier M. (2018). Aurora kinase A localises to mitochondria to control organelle dynamics and energy production. Elife Aug 2;7. pii: e38111.
|LS|5|RS| Sizaire F, Le Marchand G, Pécréaux J, Bouchareb O, Tramier M. Automated screening of AURKA activity based on a genetically encoded FRET biosensor using Fluorescence Lifetime Imaging Microscopy. Methods Appl Fluoresc. (2020) 8(2):024006.
|LS|6|RS| Bertolin G, Sizaire F, Demeautis C, Chapuis C, Merola F, Erard M, Tramier M. Optimized FRET pairs and quantification approaches to detect the activation of Aurora kinase A at mitosis. ACS Sens. (2019) 4:2018-2027.
Octobre 2019
Le Vendredi 18 Octobre 2019 a eu lieu le second colloque annuel de l'IBSAM. Durant cette journée nous avons accueilli le Dr. Bérengère Fromy (Directrice de recherche au CNRS) ainsi que Christian Diot (Directeur) du GIS BIOGENOUEST.*
Lors de la remise des prix, Vincent Visconti (LUBEM) a reçu le prix de la meilleure présentation et Tiffany Bergot (UMR 1078) a reçu celui du meilleur poster.
JUIN 2019
Cette année, le premier colloque organisé par l’Institut Brestois Santé Agro Matière a eu lieu le mardi 11 Juin 2019 à la faculté de médecine. Soixante-dix personnes en moyenne étaient présentes tout au long de la journée.
Après les discours de bienvenue prononcés par les Pr. Tristan Montier, pour la faculté de médecine, et Christian Brosseau, pour le service recherche de l’UBO, la journée a permis d’entendre les présentations courtes de 8 doctorants de 1ère année, issus de laboratoires de l’IBSAM, chacun d’entre eux ayant 5 minutes pour présenter son projet de thèse et les premiers résultats de ses travaux. Pendant la coupure méridienne, un comité composé de membres du CS de l’IBSAM a sélectionné la meilleure affiche (8 autres doctorants), présentée en 3 minutes.
Deux étudiants lauréats ont été retenus par le CS de l’IBSAM : Thomas Castel (ORPHY), meilleur oral et Marie Hautin (UMR 1078), meilleur poster. Ils recevront un prix à vocation pédagogique (congrès, formation, enseignement).
Les journées annuelles des colloques sont également l’occasion d’accueillir des conférenciers nationaux ou parfois internationaux. Pour cette première édition 2019, nous avons eu l’honneur de la présence du Pr. Pierre-Yves Renard de l’Université de Rouen et du Pr. Olivier Hérault de l’Université de Tours.
La présentation de M. Renard, intitulée « Sondes pro-fluorescentes et chémiluminescentes pour la détection d'analytes d'intérêt biologique » a porté sur la détection de différents analytes d’intérêt biologique, et plus particulièrement des protéases, des espèces bioactives comportant des atomes de soufre et des enzymes impliquées dans le phénomène d’hypoxie, abordées au travers de la synthèse de fluorophores, profluorophores et chemiluminophores organiques originaux.
La présentation d’Olivier Hérault a porté sur : « Le microenvironnement médullaire : un "thermostat" du métabolisme énergétique des leucémies ».
Résumé : Les leucémies aiguës se développement dans la moelle osseuse. Les cellules leucémiques sont hétérogènes, comprenant des leucoblastes très majoritaires et des cellules souches leucémiques (CSL), responsables des rechutes après chimiothérapies. Ces CSL sont principalement quiescentes et présentent un faible niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Elles interagissent étroitement avec le microenvironnement médullaire et notamment les cellules stromales mésenchymateuses (CSM). Nous avions établi que l’autorenouvellement des CSL est régulé un axe GPx-3 / ERO / p38MAPK, GPx-3 étant une enzyme antioxydante surexprimée dans les CSL (Hérault O et al, J Exp Med 2012). On sait peu de choses sur le rôle du microenvironnement dans le contrôle du métabolisme oxydatif des cellules leucémiques, et en utilisant un modèle de co-culture de CSM et de cellules leucémiques (cellules blastes KG1a et leucoblastes primaires), nous avons établi que le contact des CSM diminue le niveau d’ERO dans les cellules leucémiques en favorisant la surexpression de GPx3. La diminution du taux d’ERO inactive aussi p38MAPK et réduit la prolifération des cellules leucémiques. Concomitamment, des analyses métaboliques par Seahorse® ont établi que le contact avec les CSM inhibe les 2 principales sources d’énergie des cellules leucémiques, la phosphorylation oxydative et la glycolyse. Les CSM du microenvironnement médullaire contrôlent donc le métabolisme oxydatif et énergétique des cellules leucémiques, favorisant leur quiescence et leur chimiorésistance. Les modifications pharmacologiques des interactions CSM / cellules leucémiques pourraient donc permettre l’éradication des CSL, la cible ultime du traitement des leucémies.
Deux présentations ont été faites par des chercheurs de l’IBSAM, ayant obtenu un financement lors d’appels d’offre de l’IBSAM :
Mathieu Berchel, MCU au CEMCA a présenté son projet, financé par l’IBSAM : « Développement de formulations lipidiques originales : propriétés antimicrobiennes ».
Résumé : Nous avons récemment mis en évidence les propriétés antibactériennes d'arsénolipides jusqu'alors investigués pour leur propriété de vecteurs d’acides nucléiques. Ces arsénolipides comportant un cation arsonium sont actifs principalement vis-à-vis de bactéries Gram (+). Nous avons souhaité élargir leur spectre d'action à d'autres agents pathogènes survenant dans le cadre d'infections respiratoires et à l'origine de nombre de complications, en particulier pour la Mucoviscidose. Aussi, l'objectif de ce projet a été le développement de formulations originales, pouvant être délivrées sous forme d'aérosol et démontrant des activités antibactériennes large spectre. Ces nouvelles formulations, associant un arsénolipide et divers complexes carbéniques de l’argent ont montré des effets bactéricides aussi bien sur des souches Gram (+) que Gram (-). Autre fait intéressant, ces formulations conservent leur capacité à transfecter de l’ADN à des cellules eucaryotes en culture. L’évaluation sous forme d’aérosol de ces formulations très pro
metteuses est en cours.
Gaelle Friocourt, chargée de recherches à l’UMR 1078, a présenté son projet, financé par l’IBSAM : « Etude fonctionnelle de la mutation la plus fréquente d'ARX, responsable de déficience intellectuelle chez l’Homme ».
Résumé: The Aristaless-related homeobox (ARX) transcription factor is involved in the development of GABAergic and cholinergic neurons in the forebrain. ARX mutations have been associated with a wide spectrum of neurodevelopmental disorders in humans, among which the most frequent, a 24bp duplication in the protein polyalanine tract 2 (c.428_451dup24), gives rise to intellectual disability, fine motor defects with or without epilepsy. To understand the functional consequences of this mutation, we generated a partially humanized mouse model carrying the c.428_451dup24 duplication (Arxdup24/0) that we characterized at the behavior, neurological and molecular level. Arxdup24/0 males presented with hyperactivity, enhanced stereotypies and altered contextual fear memory. In addition Arxdup24/0 males had fine motor defects with alteration of reaching and grasping abilities, reminiscent of the very specific upper limb distal motor apraxia associated with a pathognomonic hand-grip observed in ARXdup24 patients. Transcriptome analysis of Arxdup24/0 forebrains at E15.5 showed a down-regulation of genes specifically expressed in interneurons associated with an up-regulation of genes normally silenced in interneurons, suggesting abnormal interneuron development. Accordingly, interneuron migration was altered in the cortex and striatum between E15.5 and P0 with consequences in adults, illustrated by the defect in the inhibitory/excitatory balance in Arxdup24/0 basolateral amygdala. Altogether, we showed that the c.428_451dup24 mutation disrupts Arx function with a direct consequence on interneuron development, leading to hyperactivity and defects in precise motor movement control and associative memory. Interestingly, we highlighted striking similarities between the mouse phenotype and a cohort of 33 male patients with ARX c.428_451dup24, suggesting that this new mutant mouse line is a good model for understanding the pathophysiology of this mutation and evaluation of treatment.
Résumés des travaux de doctorants orateurs
Mathieu Regnacq (CEMCA). « Etude théorique et expérimentale des mécanismes réactionnels de l’activation chimique de petites molécules organiques ».
Résumé : Les métaux nobles, tels que le platine ou le palladium, sont généralement utilisés dans l’industrie pour catalyser la production de carburants ou de molécules organiques à forte valeur ajoutée. Or, les catalyseurs naturels que sont les enzymes possèdent souvent un site actif composé de métaux de transition abondants, tout en demeurant très efficace pour l’activation chimique d’une grande variété de molécules. Pour améliorer les catalyseurs industriels, l’étude de ces enzymes et de leur mode d’action est primordiale. L’objectif de la thèse est d’étudier les mécanismes réactionnels de l’oxydation de molécules organiques en utilisant des complexes du cuivre et du fer comme catalyseur et l’oxygène comme oxydant. Il s’agira ensuite de complexifier et faire varier la sphère de coordination des complexes métalliques pour mimer les sites actifs des enzymes. Le point de départ de ce travail est d’élucider le mécanisme d’oxydation en phase gaz du toluène par l’oxygène en présence d’un complexe cuivre(I)-acetonitrile. Les outils utilisés sont l’électrochimie qui permet d’étudier les cinétiques de transfert d’électrons et de réactions couplés en solution, la spectrométrie de masse qui permet d’obtenir des informations structurales et énergétiques en phase gaz et le calcul de structures électroniques (DFT) qui permet de préciser les états de transitions et le mécanisme réactionnel.
Thomas Castel (ORPHY)
Résumé : Le sepsis, état pathologique lié à une réaction inflammatoire systémique suite à une infection, est la première cause de mortalité dans les unités de réanimation médicale et de soins hospitaliers. Parmi les effets observés, l’altération de la fonction musculaire associée à une atrophie peut être mentionnée, contribuant à une aggravation de la pathologie et/ou un retard dans la récupération. Ces altérations seraient induites, entre autres, par des cytokines et des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Notre objectif est de tester les effets de la spiruline enrichie en sélénium au cours de sa culture, sur l’atrophie musculaire engendrée par le sepsis. Cette spiruline est une cyanobactérie riche en protéines et qui possède des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes.
Anais le Nabec (UMR 1078)
Résumé : L’organisation tridimensionnelle de la chromatine joue un rôle clé sur l’expression génique L’altération de l’architecture chromatinienne et/ou d’éléments cis-régulateurs peuvent conduire à des pathologies de type cis-ruption disorder. Environ 80 % des surdités génétiques non syndromiques sont à transmission autosomique récessive et liées à des mutations du gène GJB2 (Gap Junction Beta 2). Cependant des pertes auditives ont également été répertoriées chez des patients hétérozygotes, de grandes délétions du locus DFNB1 laissent supposer la présence d’éléments cis-régulateurs à distance du gène GJB2. L’objectif est d’identifier et de caractériser des éléments cis-régulateurs du locus DFNB1 qui permettraient d’expliquer le phénotype de patients à génotype incomplet.
George Alzeeb (UMR 1078). « Modèle de culture en 3D du cancer gastrique : analyse des interactions physiques et biochimiques. »
Résumé : Les tumeurs primaires ou les métastases se localisent dans un microenvironnement spécialisé permettant d’adopter une structure anatomique et fonctionnelle qui assure leur maintien. L’essentiel des tumeurs est constitué de cellules de soutien. Un défi important est donc de comprendre la nature des interactions entre les différentes populations cellulaires, tumorales et non tumorales, au sein de ces microenvironnements. La culture en trois dimensions (3D) permet de récapituler certains des aspects fonctionnels des tumeurs en associant des cellules cancéreuses en interaction avec des cellules souches mésenchymateuses (CSM) ou des fibroblastes (CAF : Fibroblastes Associés au Cancer). Cultivées dans des conditions qui restreignent leur attachement à une matrice, ces agrégats pluricellulaires s’organisent en structures caractéristiques appelées sphéroïdes, en raison de leur forme. Le cancer gastrique constitue la 3ème cause de mortalité par cancer dans le monde avec un dépistage souvent tardif, empêchant l’ablation de la tumeur primaire. Il est donc essentiel d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et de suivi. Nous avons développé un modèle de culture 3D des cellules cancéreuses gastriques humaines (HGT-1, AGS...). Afin de mener une analyse physico-chimique étendue de ce modèle, nous allons générer des sphéroïdes à partir des lignées HGT-1 et AGS, avec différentes proportions de cellules tumorales, de CAF et de CSM exprimant des protéines fluorescentes de différentes couleurs. Ces sphéroïdes seront étudiés par microscopie laser à fluorescence, pour en déterminer l’organisation spatiale, et par analyse métabolomique, afin de caractériser les variations biochimiques associées à leur réponse aux chimiothérapies. A terme, nous injecterons ces différents sphéroïdes chez la souris afin d’en déterminer le potentiel tumorigène et migratoire.
Nedra Chriti (UMR 1227). « Caractérisation des lymphocytes b autoreactifs en physiologie et au cours des maladies auto-immunes. »
Résumé : Les maladies auto-immunes (MAI) sont définies par une rupture de la tolérance du Colloque annuel de l’IBSAM (½) - Mardi 11 Juin 2019 - Amphi 3 soi du système immunitaire et la production d’auto-anticorps chez les patients. Ces auto-anticorps peuvent également être détectés chez des sujets sains, c’est l’auto-immunité naturelle. Les autoantigènes et auto-anticorps ont été bien décrits dans les maladies auto-immunes, cependant très peu d’études existent sur les caractéristiques des lymphocytes B (LB) auto-réactifs. L’objectif de ce travail est d’étudier ces LB auto-réactifs chez des patients atteints de deux MAI : la vascularite associée aux ANCA (VAA) et le Syndrome de Sjögren (SS) comparativement à des sujets sains afin de mieux comprendre leur rôle dans l’auto-immunité naturelle et l’auto-immunité pathologique.
Clément Hognon (Latim). « Harmonisation de données multicentriques à l'aide de réseaux de neurones. »
Résumé : Les images médicales sont généralement très sensibles aux paramètres d'acquisition. Les études s'appuyant sur des cohortes multicentriques souffrent ainsi d'un manque d'homogénéité dans les caractéristiques statistiques des images recueillies, connu sous le nom d'effet de centre. Dans ce travail, nous proposons une nouvelle approche pour réduire l’effet de centre par des méthodes d'apprentissage basées sur les réseaux de neurones antagonistes (GANs). Nous transférons les caractéristiques apprises d'un domaine de référence vers des données hétérogènes pour réduire la variabilité des images tout en préservant leurs caractéristiques cliniques individuelles. L'originalité de notre travail consiste en la construction d'un apprentissage en deux étapes afin de limiter les effets indésirés d’un éventuel surapprentissage vers l'image de référence. Ce faisant, nous permettons la standardisation même dans le cas de domaines très déséquilibrés où le domaine de référence peut être constitué de quelques images seulement, voire d'une seule. Nous validons notre méthode sur des images de glioblastomes en IRM. Le processus de standardisation réduit la variabilité des propriétés statistiques des images entre les centres tout en préservant leur variabilité au sein de chaque centre.
Résumés de posters d’autres doctorants
Charles-Antoine Guilloux (UMR1078). « Porphyromonas : un acteur important du microbiote pulmonaire ? »
Résumé : La primocolonisation à Pseudomonas aeruginosa (PA) est un tournant clé dans la mucoviscidose (CF). De précédentes études (Bernarde, 2015 ; Keravec, 2015, 2019) ont permis de mettre en évidence une corrélation inverse entre un genre bactérien anaérobie, Porphyromonas (POR) et PA au sein du microbiote pulmonaire CF. Notre hypothèse est que POR pourrait non seulement être un biomarqueur prédictif de l’infection à PA mais pourrait jouer un rôle important dans la défense antibactérienne naturelle de l’épithélium respiratoire. Afin de tester les propriétés bénéfiques de POR, des expérimentations ont été réalisées sur un modèle murin (C57BL/6) de pneumonie à PA. Une instillation intranasale de POR ou de sérum physiologique 18 h avant instillation de PA a été pratiquée. Les poumons des souris infectées ont été récupérés et broyés 2 h, 24 h et 48 h post-infection. Les broyats ont été étalés sur milieu MH pour déterminer la quantité de PA viables résiduelle dans les poumons. Les prélèvements sanguins et pulmonaires ont été conservés pour l’analyse des cytokines. L’instillation intranasale de POR 18 h avant inoculation de PA a permis d’observer une réduction significative de la charge de PA (entre 0,56 et 0,68 log), que ce soit à 24 h ou à 48 h post-infection (p=0.008 et p=0.014 respectivement). La détection de POR par qPCR dans les broyats 2 h post inoculation de POR a permis de confirmer sa présence dans le poumon. À 24 h post infection, 1/3 des souris ont encore du POR détecté dans les poumons alors que POR n’est plus détecté 48 h post infection. Ces premières expérimentations sont originales et encourageantes dans notre capacité à lever un verrou technologique : la manipulation de bactéries anaérobies strictes in vivo. Elles seront dupliquées afin de conforter ces premiers résultats. Elles ouvrent la voie de l’utilisation de POR comme probiotique potentiel, les mécanismes d’action restant à élucider. L’absence de POR à 24 h et 48 h chez la souris malgré une action anti-PA laisse penser à un mode d’action médié par l’immunité. Ceci pourra être validé par l’analyse des cytokines. Une approche de co-culture in vitro est en cours de développement pour étudier une autre hypothèse d’action : l’effet d’antibiose directe de POR sur PA.
Ozvan Bocher (UMR1078). « Test d’association de variants rares pour des phénotypes multi-catégoriels. »
Résumé : Les études d’association visent à étudier la variabilité génétique des traits complexes qui sont principalement binaires ou quantitatifs. Des méthodes ont été proposées pour prendre en compte une hétérogénéité de la maladie entre des sous-groupes de patients pour l’étude des variants communs, mais aucune méthode n’existe pour étudier les variants rares. Ces derniers sont pourtant supposés avoir des effets plus forts que les variants communs et être répartis de manière plus hétérogène entre les groupes de cas. Pour répondre à ce problème, nous avons étendu des tests de fardeau, notamment CAST et WSS, en utilisant un modèle de régression multinomiale qui permet de tester l’association entre des variants rares et un phénotype catégoriel. Lorsqu’une hétérogénéité génétique est présente entre les groupes de cas, nous avons montré un avantage de la régression multinomiale sur la régression logistique qui considère tous les cas contre les témoins. Nous avons répliqué cet avantage sur une étude de la maladie Moyamoya où la prise en compte de l’âge d’apparition de la m
ladie permettait de mieux détecter le gène associé à la maladie. Nous avons implémenté ces tests dans un package R « Ravages » disponible sur GitHub.
Marie Hautin (UMR1078). « Caractérisation des anomalies d’épissage dans un modèle de progression des syndromes myéloprolifératifs »
Résumé : Les Syndromes Myéloprolifératifs (SMP) sont des hémopathies malignes chroniques présentant un risque de transformation, notamment en Leucémie Aiguë Myéloblastique (LAM). Dans ces pathologies, on retrouve des mutations dites « drivers » qui aboutissent à une prolifération aberrante des cellules hématopoïétiques. L’accumulation d’autres mutations, qualifiées de « additionnelles » aggrave le phénotype, dont la transformation leucémique. Des anomalies de l’épissage sont retrouvées dans les LAM. Notre hypothèse est que ces anomalies pourraient caractériser et/ou induire cette transformation leucémique. L’objectif de ma thèse est d’étudier l’effet de mutations drivers (JAK2 et CALR) seules ou en combinaison avec des mutations de gènes impliqués dans l’épigénétiques (DNMT3A et IDH2) sur l’épissage alternatif de transcrits d’intérêt. Ainsi nous pourrons caractériser et comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la dérégulation des gènes clefs de la leucémogénèse.
Andrei Iantsen (Latim). « Automated cervical primary tumor functional volume segmentation in PET images. »
Résumé : Radiomics studies, radiotherapy treatment planning and response assessment mostly rely on manual or semi-automatic (e.g., automatic algorithms applied to a manually predefined volume of interest) tumor segmentation in medical images such as MRI, CT and PET. The use of convolutional neural networks (CNNs) is relevant for fully automatic (i.e., the input is the entire image) tumor delineation. However, this approach is challenging, especially in a multicentric context with images having different properties. Currently, most of the published studies have been devoted to the use of CNNs for automatic tumor segmentation in MRI and CT, whereas considerably less attention have been paid to PET images. Moreover, the majority of studies on applying CNNs for PET have used only datasets with small cohorts of patients from one or two centers. Our goal was to investigate the use of CNNs for fully automatic tumor delineation on PET images in a multicentric context and the challenging case of cervical cancer, where the primary tumor functional volume is often close to the bladder.
Ronrick Da-ano (Latim). «Harmonization strategies based on ComBat for multicentric radiomics studies. »
Résumé : Multicentric studies are needed to demonstrate the clinical potential value of radiomics as a prognostic tool. However, variability in scanner models, acquisition protocols and reconstruction settings are unavoidable and radiomic features are notoriously sensitive to these factors, which hinders pooling them in a statistical analysis. A statistical harmonization method called ComBat was developed to deal with the “batch effect” in gene expression microarray data and was used in radiomics studies to deal with the “center-effect”. A modified version called M-ComBat which centers the data to the location and scale of a pre-determined, “reference” batch was later introduced. Our goal was to develop and evaluate hybrid techniques based on ComBat, intended to improve the predictive ability of the models developed on data from a “reference” center and validated on others.
Océane Savary (LUBEM). « Impact de facteurs abiotiques sur la croissance de champignons filamenteux appartenant au genre Bisfusarium »
Résumé : Le genre Bisifusarium inclus sept espèces de champignons filamenteux ayant été décrit dans divers habitats. Alors que certaines de ces espèces sont associées à un environnement naturel, d’autres sont des pathogènes humains. B. domesticum, quant à lui, est uniquement retrouvé dans le milieu fromager. Le lien entre une espèce et un habitat spécifique soulève des questions en termes d’adaptation à l’environnement. Afin, de déterminer la possible existence de différences comportementales entre espèces de Bisifusarium, une méthode de néphélométrie laser a été utilisée afin de déterminer l’impact de facteurs abiotiques (température, pH et activité de l’eau) sur le développement des sept espèces de Bisifusarium.
Institut Brestois Santé-Agro-Matière
UFR médecine
Université Bretagne Occidentale - Brest
Mardi 05 Juin 2018
9h15/16h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
- Christian Serre, expert renommé dans la conception, la caractérisation structurelle ainsi que dans les applications spécialisées dans la santé et l'énergie.
Christian got his PhD in 1999 at university of Versailles, France. He became a CNRS researcher in 2000 in the group of prof. Gerard Ferey, at Institut Lavoisier, a joint CNRS-University of Versailles St Quentin (France). He took the lead of the Porous Solids team in 2009 as a CNRS director of Research. Christian moved recently to create within Paris a new Institute of Porous Materials, at the interface between CNRS, the Ecole Normale Superieure (ENS) and the Physics and Chemistry Engineer School of Paris (ESPCI). Christian is a renown expert in the design, structural characterization and applications in heath, energy and environment of robust Metal Organic Frameworks. He has published so far more than 295 articles and 18 patents. Christian got the CNRS bronze medal in 2006, a European Research Council starting grant in 2008, the French chemical society solid state chemistry award in 2010 and very recently the Berthelot medal and Fondé par l’Etat award of the French academy of Science.
An overview of the biocompatible nanoparticles of Metal Organic Frameworks, hybrid crystalline porous solids, based on high valence metal cations (Fe, Ti…) such as the MIL-n materials (MIL stands for Materials from Institut Lavoisier) will be presented, from their preparation (synthesis, degradability, toxicity, surface engineering, core-shells…) to their use in biomedicine (drug delivery, imaging). A comparison with other strategies reported will also be discussed as well as the future challenges still remaining in this field.
- Ilia Yampolsky, Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Moscow
Many living organisms emit light, a phenomenon named bioluminescence. There are estimated to exist ~40 different chemical mechanisms underlying the generation of “cold light”. The energy required for light production is generated by the oxidation of a small organic molecule, luciferin, catalyzed by a specific enzyme, luciferase. More than 100 species of bioluminescent higher fungi are known. During the last few years, the international research group led by the speaker reported elucidation of two novel luciferins and their mechanisms of action. In 2016 the same group identified and cloned fungal luciferase and the enzymes of luciferin biosynthesis. Discussed will be structure elucidation of earthworm and fungal luciferin, cloning of fungal bioluminescnce enzymes, light emission mechanism and perspectives of practical applications of fungal bioluminescence.
This work was supported by the Russian Science Foundation grant 14-50-00131.
Institut Brestois Santé-Agro-Matière
UFR Médecine
Université Bretagne Occidentale - Brest
Mercredi 7 juin 2017
09h00/17h00
Amphi 4 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Colloque annuel IBSAM
Evelyne HEYER, Professeur en Anthropologie Génétique
Muséum National d’Histoire Naturelle
Musée de l’Homme
Commissaire scientifique de l’exposition « Nous et les Autres – Des préjugés au racisme »Des « races » et des Hommes: le point de vue de la génétique
Que nous dit la génétique à propos des races ? C’est une des questions abordées dans la première grande exposition temporaire du nouveau Musée de l’Homme : « Nous et les Autres – des préjugés au racisme ». L’exposition fait le point sur la génétique, en expliquant certains paradoxes : les données sur la diversité génétique de notre espèce démontrent formellement que celle-ci ne peut pas être décrite en termes de race : il existe trop peu de différence génétique entre les populations humaines. Pourquoi alors que les différences génétiques entre les populations humaines sont faibles, il est néanmoins possible de construire des groupes de proximité génétique ? Comment alors expliquer les différentes couleurs de peau ? Que la génétique peut-elle dire ou ne pas dire sur ce qu’est un individu ? C’est finalement la valeur morale que l’on veut bien donner à cette diversité génétique, qui est au fondement de la pensée raciste ou anti-raciste.
Mais alors, qu’est-ce que le racisme ? Pourquoi se manifeste-t-il ? Tous les hommes sont-ils racistes ?
Ces questions constituent un défi majeur pour les chercheurs. Il faut se tourner vers la psychologie sociale, les sciences humaines et sociales pour présenter une analyse cohérente et globale des phénomènes de racialisation et de racisme. L’exposition au Musée de l’Homme propose sur ce sujet une analyse originale qui met l’accent non seulement sur les faits, déjà bien connus, mais sur la construction de ces phénomènes.
Jean Marie BLANCHARD, Directeur Recherche Emérite CNRS
Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier CNRS UMR 5535
"Fonctions non canoniques des régulateurs du cycle cellulaire/ exemple de la cycline A".
La cycline A, associée à la kinase cdk2, contrôle le bon déroulement de la phase S ainsi que la transition de celle-ci à la mitose. Ceci en a fait, avec d’autres protéines comme Ki67, un marqueur de la prolifération cellulaire. Toutefois, des résultats récents montrent qu’elle est également impliquée dans la restriction des processus métastatiques au travers du contrôle de la transition épithélio-mésenchymateuse, ceci indépendamment de cdk2.
Jacques LEBRETON, Professeur - Université de Nantes
Laboratoire CEISAM–UMR 6230 CNRS - Faculté des Sciences et des Techniques
Identification, synthèse et évaluation biologique d’une nouvelle famille d’inhibiteurs de l’interaction interleukine 15 (IL-15) dans le contexte du traitement des maladies inflammatoires
L’IL-15 est une cytokine majeure pour le développement et l’activation des effecteurs de l’immunité (lymphocytes NK et T-CD8) |LS|1|RS|. Sa surexpression est souvent associée au développement de pathologies auto-immunes ou inflammatoires |LS|2|RS|. Elle représente de ce fait une cible privilégiée pour le développement de nouvelles molécules anti-inflammatoires. L’IL-15 agit selon un mode original de trans-présentation par lequel un complexe préformé IL-15-IL15Rα exprimé à la surface d’une cellule présentatrice active le complexe transducteur (IL-15Rβ/γ) porté par la cellule cible. Ce mode de trans-présentation est un mode physiologique dominant impliqué dans le contrôle du renouvellement coordonné (homéostasie) des populations lymphocytaires. L’objectif de notre projet est de développer des petites molécules chimiques pouvant être utilisées comme molécules thérapeutiques dans des contextes inflammatoires.
Le rationnel de notre approche s’est appuyé sur les structures 3D disponibles des complexes de l’IL-15 avec ses chaînes réceptrices en utilisant les méthodes in silico pour étudier les interfaces d’interaction de l’IL-15 avec les chaînes IL-15Rβ et IL-15Rγ. Un criblage in silico de banques de molécules commerciales utilisant ce modèle de l’interface d’interaction entre l’IL-15 et ses chaînes réceptrices a permis de dégager des inhibiteurs potentiels (voir schéma ci-dessous). Les inhibiteurs potentiels ainsi sélectionnés ont été achetés et validés sur un ensemble de tests spécifiques d’interaction moléculaire (technologies SPR, HTRF, label-free, alpha-screen disponibles sur la plateforme IMPACT). Une première molécule candidate a retenu notre attention en terme d’affinité et d’effets fonctionnels. La pharmacomodulation de cette molécule a été réalisée dans notre laboratoire et des dérivés plus performants ont été obtenus. |LS|3,4|RS|
Ces travaux ont été effectués dans le cadre de programme PIRAMID pour la conception rationnelle de nouveaux candidats-médicaments ciblant les interfaces protéine-protéine |LS|5|RS| impliquées dans des pathologies majeures telles que les cancers colorectal et osseux, l’hypertension artérielle, l’asthme et les maladies inflammatoires chroniques. Le programme PIRAMID repose sur l’association des expertises complémentaires de biologistes, de modélisateurs et de chimistes organiciens.
Mardi 7 juin 2016
9h00/17H00
Amphi D - UFR Sciences et Techniques - 20 avenue Le Gorgeu - Brest
- Anne PLESSIS, PU
Responsable Développement, signalisation et trafic
Institut Jacques Monod
UMR CNRS et Université Paris Diderot
« Interrupteur, boucle et cascade dans la voie Hedgehog » - Olivia REINAUD, PU
Laboratoire de Chimie &Biochimie
CNRS UMR 8601
Université Paris Descartes
« Ions métalliques et cavités biomimétiques : du fondamental vers l’application » - Philippe LAMBIN, PU
Radiologie, Oncologie, Biologie Moléculaire
Université de Maastricht (radio-oncologie)
Université de Eindhoven (imagerie fonctionnelle)
« Supports décisionnels, basés sur des fouilles de données massives, pour une médecine personnalisée et participative »
Conférence IBSAM 09/03/2023
Résumés
Le récepteur P2X7 des cellules endothéliales favorise la maladie veineuse thromboembolique
Estelle. L. Ollivier, Virginie Gourdou-Latyszenok, Francis Courturaud, Catherine A. Lemarié
Inserm, Univ. Brest, CHRU Brest, UMR1304, GETBO, Brest,
France estelle.ollivier@univ-brest.fr
Introduction : La maladie veineuse thromboembolique (MVTE) affecte 117 personnes sur 100 000 chaque année et est une cause importante de morbidité et de mortalité. La MVTE peut entraîner la mort par embolie pulmonaire, le syndrome post-thrombotique ou des séquelles pulmonaires qui altèrent la qualité de vie. Il est maintenant bien connu que des mécanismes inflammatoires sont impliqués dans la physiopathologie de la maladie veineuse thromboembolique. Les cellules endothéliales jouent un rôle essentiel dans la régulation des fonctions immunitaires en réponse aux PAMP et aux DAMP (1). Au cours de l'inflammation, l'adénosine triphosphate (ATP) est libérée dans le compartiment extracellulaire et est reconnue comme un signal de danger par les cellules endothéliales. Des études ont montré que le système CD39/CD73, impliqué dans le métabolisme de l'ATP en AMP, pourrait protéger contre la thrombose veineuse en régulant négativement l'inflammasome NLRP3 (2). L'ATP peut également interagir avec le récepteur P2X7 impliqué dans un large éventail de réponses, notamment l'activation de l'inflammasome NLRP3 et la production d'IL1β (3). Cependant, le rôle du récepteur P2X7 dans la MVTE est inconnu. Objectif : Déterminer comment le récepteur endothélial P2X7 contribue à la maladie veineuse thromboembolique. Matériel et Méthode : Après un prétraitement au TNF⍺, les HUVEC ont été incubées avec du BzATP seul ou avec de la thrombine. Des analyses d'immunofluorescence, de western blot et de PCR quantitative en temps réel ont été utilisées pour étudier l'expression de P2X7 dans les cellules endothéliales, l'activation des voies de signalisation p38 et NFκB et l'expression des gènes, respectivement. Résultats : Nous avons confirmé que les HUVECs exprimaient le P2X7 in vitro et in vivo après induction d'une thrombose veineuse dans un modèle expérimental. Le BzATP et la thrombine ont induit l'activation des voies de signalisation p38 et NFκB. Cela était associé à l'assemblage de l'inflammasome et à l'augmentation de l'expression de l'IL1β. De plus, l'expression d'ICAM-1 et de VCAM-1 a été augmentée, tandis que l'expression de la thrombomoduline a été diminuée. Conclusion : Nos données suggèrent que l'ATP libéré dans l'espace extracellulaire lors de la thrombose veineuse induit l'activation de l'inflammasome dans les cellules endothéliales via l'activation du P2X7. Le P2X7 pourrait avoir un rôle pro-thrombotique exacerbant la maladie veineuse thromboembolique.
Références. 1-. M. Pilard, E.L. Ollivier, V. Gourdou-Latyszenk, F. Couturaud, C.A. Lemarié. Front. Caridiovasc. Med., 2022, 9,864735 2- V. Yadav, L. Chi, R. Zhao, B.E. Tourdot, S. Srilakshmi, B.N. Jacobs, A. Banka, H. Liao, S. Koonse, A.C. Anyanwu, S.H. Visovatti, M.A. Holinstat, J.M. Kahlenberg, J.S. Knight, D.J. Pinsky, Y. Kanthi. J Clin Invest., 2019, 7, 129 3-F. Di Virgilio, D. Dal Ben, A. Clara Sarti, A. L.. Giuliani, S. Falzoni. Immunity, 2017, 1, 47
Influence du cholestérol sur le transport de fer médié par la ferroportine 1 et modulation par des composés amphiphiles
Rim Debbiche a , Chandran Ka a, Isabelle Gourlaouen a, Hélène Couthonb, Wilfried Bertheb, Marco Gomesb, Isabelle Callebautc, Paul-Alain Jaffrèsb, Gerald Le Gaca
a- Université de Bretagne Occidentale, Inserm, Etablissement Français du Sang, UMR1078, GGB Equipe BIGG ; Email : rim.debbiche@univ-brest.fr
b- Université de Bretagne Occidentale, CNRS, UMR6521, CEMCA – Equipe COSM.
c- Sorbonne Université, Muséum National d’Histoire Naturelle, UMR CNRS 7590, Institut de Minéralogie, de Physique des Matériaux et de Cosmochimie, IMPMC
La ferroportine 1 (FPN1) est le seul exportateur de fer connu chez les mammifères. Cette protéine, qui est composée de 12 hélices transmembranaires (TM), joue un rôle essentiel dans l’érythropoïèse en permettant la libération du fer contenu dans différentes cellules de l’organisme au travers de changements conformationnels oscillant entre une structure ouverte vers le cytoplasme (« Inward-Facing ») et une structure ouverte vers la circulation sanguine (« Outward-Facing » ; OF). Différents travaux ont permis d’établir que FPN1 est préférentiellement localisée dans les radeaux lipidiques, des microdomaines de la membrane plasmique particulièrement riches en cholestérol (CHL) |LS|1|RS|. Nous formulons l’hypothèse qu’une interaction directe entre FPN1 et le CHL est nécessaire pour stabiliser le transporteur du fer dans la conformation OF et/ou favoriser certains changements conformationnels. Cette hypothèse s’appuie sur plusieurs résultats préliminaires obtenus au cours de ma thèse. D’abord, des expériences de déplétion/réplétion (CHL/Epicholestérol) ont révélé l’influence directe du CHL sur la fonction d’export du fer de FPN1. Ensuite, des expériences de criblage mutationnel, appuyées par une étude de la structure 3D de FPN1 en conformation OF dans un environnement lipidique simplifié (POPC), ont permis d’identifier trois sites de liaison possibles au CHL (de types CARC/CRAC) localisés dans les hélices TM1 et TM6. Enfin, des molécules dérivées de l’Ohmline, une molécule amphiphile de synthèse |LS|2|RS|, ont montré un pouvoir modulateur de la fonction d’export du fer de FPN1. Ces molécules pourraient altérer l’interaction entre FPN1 et le CHL dans les radeaux lipidiques, dont la formation est notamment basée sur le caractère amphiphile du CHL.
Références. 1- Auriac A, et al .Lipid raft-dependent endocytosis: a new route for hepcidin-mediated regulation of ferroportin in macrophages. Haematologica ,2010, 95 : 1269-77. 2- Chantôme et al. Pivotal Role of the Lipid Raft SK3–Orai1 Complex in Human Cancer Cell Migration and Bone Metastases. Cancer Res ,2013, 73 (15): 4852–4861.
Le récepteur V2 de la vasopressine: de la détermination de ses structures 3D jusqu’aux applications thérapeutiques.
Bernard Mouillac
The vasopressin V2 receptor: from 3D structures to therapeutic applications
Résumé: Le récepteur V2 (V2R) de l’arginine-vasopressine (AVP) est un récepteur transmembranaire couplé aux protéines G (RCPGs) typique et un prototype des récepteurs à peptides. Le V2R est exprimé dans le rein où il régule l’équilibre hydrique de notre organisme. C’est une cible thérapeutique majeure. Il est impliqué dans les désordres de la balance hydrique (hyponatrémie par exemple) et les troubles urinaires (incontinence). Il représente aujourd’hui la cible principale du traitement de la polykystose rénale autosomale dominante. De plus, des mutations perte-de-fonction ou provoquant une activité constitutive de ce récepteur sont responsables de 2 maladies génétiques au tableau clinique inversé : le diabète insipide néphrogénique congénital (DINc) caractérisé par une polyurie, ainsi que le syndrome néphrogénique d’antidiurèse inappropriée (SNADI) caractérisé par une charge en eau excessive et une hyponatrémie. Nous avons mis en place des approches de production et de purification du V2R pour déterminer ses structures tridimensionnelles (3D) actives ou inactives en présence de différents ligands (agonistes, antagonistes) et de ses partenaires de signalisation canoniques, la protéine Gs et les beta-arrestines. La comparaison des structures 3D déterminées par cryo-microscopie électronique permet d’apporter des informations moléculaires sur le site de liaison de l’hormone et de ses analogues, le mécanisme d’activation/inhibition du récepteur, l’interface avec les partenaires de signalisation (Bous J et al., Science Advances 2021 (doi: 10.1126/sciadv.abg5628) ; Bous J, Fouillen A et al., 2022 (doi: 10.1126/sciadv.abo7761)). Les structures servent de base au développement rationnel de nouveaux ligands dans un but thérapeutique. En ce qui concerne le V2R, des agonistes, des antagonistes (tels que la toxine mambaquarétine), des agonistes biaisés ou des chaperons pharmacologiques, sont des outils pharmacologiques et potentiellement cliniques importants pour réguler l’activité de ce GPCR impliqué dans une fonction physiologique cruciale et pour traiter des pathologies invalidantes et accablantes pour les patients.
Conférence IBSAM 03/02/2023
Gene Therapy – a new class of medicine
Hildegard Büning 1,2,3
1 Institute of Experimental Hematology, Hannover Medical School, Hannover, Germany
2 REBIRTH – Center for Translational Regenerative Medicine, Hannover Medical School, Hannover, Germany
3 German Center for Infection Research (DZIF), partner site Hannover
It is estimated that word-wide more than 300 million people, approximately half of them children, are affected by genetic diseases.1 For many of these diseases no effective treatment option is available. In response, the concept of gene therapy was introduced. Due to technological limitations its initial aim focused on adding a missing gene, or on replacing or counteracting the activity of a defective gene. With the rise of genome editing, gene therapy is entering a new stage in which now a repair of the underlying genetic defect can be envisioned. While numerous efforts world-wide are ongoing to improve current gene therapy strategies, gene therapy itself has reached the clinic as indicated by the so far 15 gene therapy drugs which have obtained market approval by the European Medicines Agencies (EMA). Five of these drugs target cancer with four of them employing autologous T lymphocytes equipped with a chimeric antigen receptor (CAR) as powerful weapon in cancer immunotherapy, revealing that the concept of gene therapy was expanded far beyond its initial focus. Also, the area of vaccine development greatly benefited from gene therapy since tools and technologies are in use which were initially developed in the context of gene therapy. However, further improvements are required. This concerns for example efficacy and safety of gene delivery. Regarding the latter, my talk will use the adeno-associated virus (AAV) vector system as example to discuss current strategies. In addition, besides providing an overview on the basic concept of gene therapy and its current status, this talk is intended to introduce possible future directions and to share thoughts on what is required to make this new class of medicine indeed a clinical reality.
1Goswami R, Subramanian G, Silayeva L, et al. Gene Therapy Leaves a Vicious Cycle. Front Oncol 2019; 9: 297
Conférence et AG IBSAM 6 décembre 2022
Nous avons eu le plaisir d’accueillir Thomas Pradeux et Alexandre Guichard. Ces 2 conférences ont étés suivies par l'Assemblée Générale de l'IBSAM et un apéritif.
Thomas Pradeu (DR CNRS, ImmunoConcept, CNRS & Université de Bordeaux)
L’immunité étendue et ses conséquences pour le cancer
Dans cet exposé, je proposerai une analyse conceptuelle et théorique de l’oncoimmunologie actuelle, du point de vue qui est le mien et que j’expliciterai, à savoir celui d’un philosophe des sciences travaillant depuis vingt ans sur le système immunitaire et « embarqué », depuis 2014, dans le laboratoire d’immunologie de Bordeaux.
Je propose que l’oncoimmunologie actuelle se fonde sur une vision partielle, et dans une certaine mesure trompeuse, du système immunitaire. Je défendrai la thèse que l’oncoimmunologie peut être reconstruite sur la base d’une vision étendue et plus exacte de ce qu’est le système immunitaire, à savoir un contrôleur de cohésion, principalement au niveau des tissus.
Ainsi, je montrerai comment repenser la définition et le fonctionnement de l’immunité peut nous conduire à proposer de nouvelles pistes expérimentales et thérapeutiques. Ceci illustrera mon propos plus général, qui est de montrer comment les philosophes peuvent, en étroite collaboration avec des scientifiques et des médecins, contribuer à repenser les fondements d’une discipline scientifique.
Guichard Alexandre, PharmD, PhD
Gautier Helene, PhD
Compartmentalized organ-on-chip, an innovative in vitro model to coculture neurons with other cell types
The human brain is a complex organ composed of many different types of cells interconnected to create an organized system able to efficiently process information and relate information from and to organs through nerves. From an anatomical point of view, neuron’s somas and nerve endings are located in different compartments. Taking the example of skin, the sensory nerve fibres, whose soma is located in the trigeminal or the dorsal root ganglia, are able to carry signals from the skin’s sensory receptors toward the brain via the spinal cord. Therefore, compartmentalized in vitro models seems more relevant and more predictive to assess pathophysiology of diseases or for drug efficacy screening. Compartmentalized organ-on-chip (OoC) is an innovative in vitro model which allows the coculture of neurons derived from human-induced pluripotent stem cells with other cell types. The fluidic isolation created in these microfluidic devices mimicks the actual anatomy. Based on this model, diseases can be induced and the efficacy / toxicity of active ingredients evaluated. Electrophysiology can be coupled to OoC technology to empower its capabilities and allow the measurement of neuronal electrical responses and the network relationships.
Conférence IBSAM 1er décembre 2022
Nous aurons le plaisir d’accueillir Martin Dutertre
Martin DUTERTRE
Team « RNA Biology, Signaling and Cancer »
INSERM U1278, UMR 3348 CNRS
Institut Curie, Orsay, France
Regulation of intronic polyadenylation (IPA) by genotoxic anticancer drugs
reveals microprotein-coding IPA isoforms
Intronic polyadenylation (IPA) is a recently described mechanism that produces transcript isoforms with alternative last exons in thousands of human genes. We found that IPA isoforms are widely regulated in cancer cell response to genotoxic anticancer drugs (i.e., the ratio of IPA to last-exon isoforms is most often decreased by doxorubicin and increased by cisplatin) and impact cancer cell survival to these drugs. We also found that most IPA isoforms are associated with polysomes, suggesting that they are translated. Finally, we identified short IPA isoforms that are generated in the annotated 5'-untranslated region of protein-coding genes (5’UTR-IPA isoforms) but are functional and encode microproteins (an emerging class of small proteins). We are now characterizing this new class of genes that generate both an upstream short mRNA (usmRNA) encoding a microprotein and a full-length mRNA isoform encoding a canonical protein.
Webinar IBSAM 4 octobre 2022
Nous avons eu le le plaisir d'accueillir Pierre Milpied et d'écouter le travail d'un doctorant de l'IBSAM Mercedes Vasquez-Espinosa
Pierre Milpied, CIML, Marseille
Tracking normal and malignant immune cell plasticity with integrative single-cell sequencing
In immune responses to vaccines, pathogens, or auto-antigens, B cells and B-helper T cells undergo significant molecular and cellular evolution (e.g. B-cell receptor (BCR) affinity maturation in germinal centers (GC), plasma cell differentiation, and T follicular helper (TFH) cell activation). Genetic, and epigenetic alterations may transform B and T cells into malignant clonal expansions that give rise to lymphomas. In my lab, we use integrative single-cell sequencing to study the dynamics and plasticity of normal and malignant B and T cells in normal immune responses and lymphomas. In my seminar, I will introduce the methods that we use for single-cell sequencing and data analysis, then describe our most recent work on the plasticity of malignant B cells in follicular lymphomas, and malignant T cells in angioimmunoblastic T cell lymphomas.
Mercedes Vasquez-Espinosa
Separation and quantification of main capsaicinoids in pepper by liquid chromatography coupled to high resolution accurate-mass ion mobility mass spectrometry (LC-HR/AM-IM-MS)<
Pepper is one of the most valuable horticultural crops worldwide due to its organoleptic properties, its richness in bioactive compounds and its strong antioxidant capacity. Capsaicinoids are the secondary metabolites responsible for the spicy sensation. They have exhibited a large number of properties of great importance for human health such as anticancer, anti-inflammatory, analgesic or antimicrobial1. Recently, ion mobility mass spectrometry has shown an enormous potential to separate strongly related compounds in complex samples2. When this technique is coupled with LC-HR/AM-MS, the separation power is greatly increased, providing a high potential for the separation of isomers and improving then further the selectivity of the method3.
The main objectives of this collaboration within the SEA-EU consortium were to separate and quantify the main capsaicinoids present in a selection of pepper varieties and, eventually, identify isomers. Liquid chromatography coupled to our SYNAPT-XS instrument (UBO, Mass Spectrometry plateform) achieved these goals for several capsaicinoids. HR/AM-IM-MS are now routine with the latter instrument at UBO. Capsaicine (C) and Dihydrocapsaicine (DHC has an extra unsaturation on the carbon chain as compared to C) were identified, separated, and quantified (the concentrations were 70.30 ppm and 41.83 ppm for C and DHC, respectively). This demonstrates the very high sensitivity achieved with our instrument despite the very high sample complexity (down to ppb) (Figure 1). Other minor capsaicinoids were also detected. Some of our results suggest the presence of several isomers of different types depending on the pepper variety. A more detailed analysis is actually on track on our instrument to confirm those results4.
Figure 1: IMS Mobilogram of capsaicin (C) and dihydrocapsaicin (DHC) on the left and IMS calibration curves on the right. Results were obtained by LC-HR/AM-IM-MS SYNAPT XS at UBO platform.
Références.
1- M.K. Meghvansi et al. J. Ethnopharmacol., 2010, 132, 1-14.
2- E. Brinke, A. Arrizabalaga-Larrañaga, M.H. Blokland. Anal. Chim. Acta, 2022, 1222, 340039.
3- Y. Yamaguchi, W. Nishima, S. Re, Y. Sugita. Rapid Commun. Mass Spectrom., 2012, 26, 2877-2884.
4- U. Schweiggert, R. Carle, A. Schieber. Anal. Chim. Acta, 2006, 557, 236-244.
Webinar IBSAM 15 mars 2022
Nous auvons eu le plaisir d’accueillir Eirini Papagiakoumou, «Scanless holographic approaches for controlling neuronal activity via optogenetics » ainsi que 3 étudiants pour une communication orale.
Scanless holographic approaches for controlling neuronal activity via optogenetics
Eirini Papagiakoumou
Wavefront-Engineering Micrsocopy group, Photonics Department, Institut de la Vision,
17 rue Moreau 75012, Paris, FRANCE
eirini.papagiakoumou@inserm.fr
Light microscopy has been established as a fundamental tool in biology. Particularly in neuroscience, light interaction with neurons offers a sensitive non-invasive approach of probing and mimicking brain activity. Recent advances in what is now called neurophotonics have opened the route for achieving this task in a large field of view, by simultaneously recording information from cell populations, with pure optical methods. Combination of these approaches with novel achievements in molecular engineering enables resolving neural circuits.
Here, I will present optical methods developed in our group specializing to the optimization of the excitation volume inside the sample for efficient multi-neuronal photoactivation via optogenetics. Specifically, I will present methods for two and three-dimensional light patterning of the excitation laser beam, based on the modulation of beam’s optical wavefront through liquid crystal spatial light modulators. Scanless excitation of multiple neurons distributed in a volume or neuronal compartments can be achieved in this way. The methods presented can be utilized both for one- and two-photon excitation. Particularly in the two-photon regime, controlling the expansion of the excitation patterns in the axial direction can be achieved by simultaneous temporal focusing of the laser pulses. The application of these methods in optogenetic experiments in neurons of the mouse visual cortex and the retina will be shown and the behavior of the excitation patterns as they propagate inside the tissue will be discussed.
Webinar présentiel + AG 7 décembre 2021
Radiomique : imagerie médicale et apprentissage machine en oncologie
Matthieur Hatt
L'imagerie médicale multimodale (scanner x, tomographie par émission de positons, résonance magnétique, ultrasons) joue un rôle crucial dans la prise en charge des patients en oncologie, à côté d'autres facteurs et types d'analyse (démographique, clinique, biomarqueurs d'histopathologie, génétique, etc.). Néanmoins son exploitation en routine clinique est encore majoritairement limitée au diagnostic et par une analyse visuelle et manuelle par les médecins. Les algorithmes permettant d'extraire de l'information des images présentent un certain nombre d'avantages : automatisation et vitesse, quantification et exhaustivité (y compris au-delà des capacités de l’œil humain), robustesse et reproductibilité. L'association de ces algorithmes avec des méthodes issues de l'apprentissage machine (profond ou non), se nomme aujourd'hui radiomique. La radiomique promet une amélioration de la prise en charge des patients grâce aux modèles diagnostics, prédictifs et prognostiques qu'il est possible de construire. Néanmoins, il existe encore un certain nombre d'écueils à éviter (faiblesse des études publiées, manque d'harmonisation et de standardisation, automatisation limitée) et de défis (validation, explicabilité et interprétabilité des modèles notamment) à relever, avant d'envisager son application concrètes en routine. Cette présentation couvrira l'historique de la radiomique, les développements récents et les perspectives.
Webinar IBSAM du 5 octobre 2021
Involvement of xenobiotic metabolism in manganese-dependent
toxicity of the Maneb and Mancozeb pesticides at low doses in human
hepatocytes
Kilian PETITJEAN¹, Yann VERRES¹, Nicolas BRUNO¹, Elise VENE¹, Catherine RIBAULT¹, Olivier HERAULT², Christophe OLIVIER³, Caroline ANINAT¹, Bernard FROMENTY¹, Anne CORLU¹, Pascal LOYER¹
1°) Inserm, INRAE, Univ Rennes, Institut NUMECAN (Nutrition Metabolisms and Cancer) UMR-A 1341, UMR-S
1241, F-35000 Rennes, France
2°) Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours, Service d’Hématologie Biologique, Cedex 9 Tours, National
Center for Scientific Research ERL 7001 LNOx, Université de Tours, Tours, France
3°) Centre de Recherche en Cancérologie Nantes Angers, UMR INSERM 892, CNRS 6299, Université de Nantes,
Service de toxicologie, Faculté de pharmacie de Nantes, Nantes, France
Pesticides remain extensively used in agricultural practices despite the development of alternative methods and evidences that professional exposure is associated with different types of diseases. The worldwide and intensive use of pesticides involves dissemination in rivers, spring water and soils but also in food as residues. Human exposure is therefore a major health issue. European Food Safety Agency stablished for each pesticide an Acceptable Daily Intake (ADI), which is a heoretical safety threshold for human health. Nevertheless, ADI does not consider potential cumulative effects of pesticide cocktails. Our laboratory is involved in a multicenter study that aims at evaluating the effects of a cocktail of 7 pesticides (chorpyriphos, dimethoate, iprodione, imazalil, diazinon, maneb, mancozeb) at low doses using different cell models including hepatic cells. These compounds are found frequently in human food. We have unveiled an important cytotoxicity of the cocktail towards hepatocytes-like HepaRG cells and human hepatocytes in primary culture following a single exposure at low concentrations extrapolated from the ADI. Interestingly, this toxic effect was not found for other hepatic cell lines such as cholangiocyte-like HepaRG cells or non-hepatic cells. This acute exposure triggers ROS overproduction, which leads to cell death by intrinsic apoptosis involving caspases 3 and 9. Moreover, we have demonstrated that the cocktail toxicity is carried by maneb and mancozeb, which both contain a manganese ion. Our investigations also revealed that toxicity is found only in cells etabolizing the 2 pesticides producing nontoxic metabolites and the release of manganese ion, which triggers ROS overproduction and apoptosis. Our results also showed that very low pesticide concentrations (ADI/5 to ADI/25) induce cytotoxicity upon chronic exposure of at least 14 days representing 8 repeated treatments of the cells. In a second part of this work, we demonstrated that the pesticide mixture as well as maneb and mancozeb alone aggravated steatosis induced by oleic and stearic fatty acids in HepaRG cells maintained in culture conditions that slightly reduced the levels of hepatocyte differentiation and the toxicity of the pesticides. Importantly, we found that low dose of pesticides (≤ADI/10) in absence of toxicity, strongly reduced the expression of both CYP2E1 and CYP3A4 at the mRNA levels and the corresponding catalytic activities, while the expression of other markers of liver specific functions such as albumin was not affected upon exposure to the mixture. These data suggest that pesticides and/or metabolites, at very low doses (<ADI), alter the catabolism of xenobiotics in hepatocytes through the down-regulation of phase I enzymes.
Veuillez retrouver le programme complet en pdf :
Pour une démarche interdisciplinaire : Modélisation mathématique multi-échelles et simulation numérique du vivant
Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image
Inserm U1099
Université de Rennes 1
Lundi 15 mai 2017
12h45/13h45
Amphi 1 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Jean-Louis COATRIEUX, DR Inserm Emérite
Il est très fréquent d’entendre nos institutions de recherche prôner l’exploration des interfaces entre grandes disciplines, c’est-à-dire des vertus de l’inter- voire de la pluridisciplinarité. Malgré cela, la réalité disciplinaire scientifique rattrape souvent les discours et peut mettre à mal les chercheurs qui en prennent le risque. Cette démarche suppose en tout-premier lieu un enracinement profond dans un champ de connaissances puis la capacité d’établir un véritable dialogue entre des mondes disciplinaires différents (langage, concepts, objets, méthodes, instruments). Elle suppose aussi un mariage de compétences qui permette de dépasser les barrières existantes et où chacun trouve sa place. Il n’empêche, malgré ces difficultés, il nous faut continuer à avancer car les enjeux dans les sciences du vivant comme dans de nombreux autres domaines sont bien réels. Ces enjeux étaient d’ailleurs déjà annoncés dans les « Macy Conferences » des années 50 aux USA qui ont ouvert le champ de la cybernétique, cette science constituée par l’ensemble des théories sur les processus dynamiques de commande et de communication et leur régulation chez les êtres vivants, dans les systèmes artificiels comme dans les systèmes sociologiques et économiques. Ils prennent une ampleur sans précédent aujourd’hui comme nous le montrerons à travers quelques exemples : la modélisation mathématique multi-échelles et la simulation numérique (i.e. « Systems Biology » et « Virtual Physiological Human »), la nano et la micro-robotique, les thérapies multimodales ou multiphysiques, l’archivage et l’exploitation de données massives (génétiques, cliniques...), la médecine personnalisée. Si toutes s’appuient sur des technologies de mieux en mieux résolues en temps et en espace et des méthodes de traitement de l’information de plus en plus élaborées, beaucoup reste à accomplir, beaucoup de problèmes restent ouverts, autant de défis passionnants pour l’avenir.
Microbiote intestinal et santé Humaine. Ce que la métagénomique nous apprend sur notre autre génome
Institut Micalis & MétagénoPolis
Centre INRA de Jouy-en-Josas
Vendredi 2 décembre 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Hervé BLOTTIERE, DR INRA
Ces dernières années ont été marquées par une révolution dans notre vision de la physiologie humaine. Négligé pendant de nombreuses années, le microbiote en particulier celui de l’intestin, est maintenant reconnu comme essentiel à notre organisme avec un rôle important sur notre santé. Depuis plus de 30 ans, l’INRA a été à la pointe des travaux sur le microbiote intestinal chez l’homme. Les approches de métagénomiques quantitative et fonctionnelles ont permis de faire des avancées majeures dans nos connaissances sur cet écosystème qu’est l’intestin. Notre compréhension des liens entre les milliards de micro-organismes qui nous habitent et le corps humain avancent rapidement, et des modifications importantes de ce microbiote (dysbioses) sont constatées dans de nombreuses maladies chroniques (maladies inflammatoires intestinales, obésité, diabètes…).
FUN-LDA : A latent Dirichlet allocation model for predicting tissue-specific functional effects of noncoding genetic variation
Department of Biostatistics
Columbia University
Vendredi 12 mai 2017
12h45/13h45
Amphi 4 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Iuliana IONITA-LAZA, Associate Professor Columbia University
Summary: Understanding the functional consequences of noncoding genetic variation is one of the most important problems in human genetics. We propose a latent Dirichlet allocation model for predicting functional effects of noncoding genetic variants (FUN-LDA) by integrating diverse epigenetic annotations for specific tissues and cell types from large scale genomics projects such as ENCODE and Roadmap Epigenomics. Our approach allows joint modelling of data from multiple tissues, and is easily extensible to data from additional tissues, not used to train the model. Using this unsupervised approach we predict tissue-specific functional effects for every position in the human genome. We demonstrate the usefulness of our predictions using several validation experiments. In particular, we provide a global view of the sharing of predicted functional variants across large number of tissues and cell types, and demonstrate that functional variants in promoters are more likely to be shared across many tissues compared with variants that fall in enhancers. Using eQTL data from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project we show that eQTLs in specific GTEx tissues tend to be most enriched among the predicted functional variants in relevant tissues in Roadmap. Furthermore, we show how these integrated functional scores can be used to derive the most likely causal tissue-/cell-type for a complex trait using summary statistics from genome-wide association studies. Finally, using experimentally validated functional variants from the literature, we show that our proposed method has better accuracy and precision in predicting functional variants compared to existing methods.
La Toxicité du Roundup ?
UMR 8227 - CNRS UPMC
Laboratoire de Biologie Intégrative des Modèles Marins
Station Biologique de Roscoff
Vendredi 21 octobre 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Robert BELLE, Pr Emérite Université Pierre et Marie Curie, Paris
Le Roundup, pesticide le plus utilisé dans le monde, est un herbicide à base de glyphosate utilisé pour éliminer les herbes indésirables ou traiter les plantes génétiquement modifiées (OGM) qui lui sont tolérantes (80 % des OGM actuels).
L’organisation mondiale de la santé (OMS) a classé le glyphosate dans la catégorie des « cancérogènes probables chez l’humain » au mois de mars 2015 dans un article scientifique dont la presse mondiale s’est faite l’écho.
Les humains sont tous exposés au produit du fait de son utilisation massive et de la contamination de l’air, des sols et des eaux. Il est donc déterminant de comprendre les risques pour adapter la prévention en matière de cancer dont le nombre de cas augmente chaque année.
Les citoyens sont confrontés à des opinions contradictoires sur les risques de ces produits pour leur famille, y compris leur semble-t-il de la part de scientifiques. Les conclusions de l’agence européenne EFSA, dans sa réévaluation de la toxicité du glyphosate de décembre dernier semble en contradiction avec celles de l’OMS.
Pour éclairer le public, le conférencier Robert Bellé se propose d’expliquer comment les chercheurs aboutissent à leurs conclusions. Il expliquera comment les pouvoirs publics prennent leurs décisions pour la protection des populations et comment leurs choix peuvent être éventuellement influencés.
* le Roundup est une marque déposée par la firme Monsanto pour son herbicide à base de glyphosate.
Signalisation du stress du Recticulum Endoplasmique dans les cancers
"Oncogenesis, Stress, Signaling"
ER440 Inserm - Université Rennes 1
CLCC Eugène Marquis - Rennes
Vendredi 14 octobre 2016
12h45/13h45
Amphi 1 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Eric CHEVET, DR ER440 Inserm
Le contrôle de l’homéostasie protéique apparaît comme une caractéristique majeure des cancers. Des preuves génétiques et pharmacologiques suggèrent que le réticulum endoplasmique (RE), un site majeur pour le repliement et du contrôle qualité des protéines, joue un rôle crucial dans le développement des cancers. Ceci s’applique particulièrement bien au glioblastome multiforme (GBM), le cancer primitif du cerveau le plus fréquent et aggressif avec une survie globale de 15 mois post-diagnostic et sans aucun traitement efficace.
Le médiateur de stress du RE, IRE1alpha, contribue à la progression des GBM en affectant l'invasion des tissus et de la vascularisation de la tumeur. IRE1alpha possède une activité RNasique qui catalyse l'épissage non-conventionel de l'ARNm codant pour le facteur de transcription XBP1, et régule la stabilité de certains microARN et ARNm par un processus connu sous le nom de RIDD. Des mutations somatiques dans le gène IRE1alpha ont été identifiées dans des GBM et d'autres formes de cancers. Nous avons étudié la contribution de la signalisation IRE1alpha dans les GBM en utilisant les formes mutantes identifiées dans les cancers, et démontré le rôle important de cette protéine dans la maladie.
Nous avons également identifié une nouvelle mutation associée au GBM ayant des conséquences fonctionnelles dans la formation des tumeurs. En exploitant les signaux spécifiques émanant du domaine RNase de IRE1alpha et reliés aux mutations, nous avons défini des signatures moléculaires propres à cette voie de signalisation qui ont été confrontés aux transcriptomes de GBM humains. Cette approche nous a permis de démontrer les rôles antagonistes de l’épissage de XBP1 et du RIDD sur les phenotypes tumoraux. Cette étude fournit la première démonstration d'un rôle double de la signalisation de IRE1alpha dans les cancer et ouvre une nouvelle fenêtre thérapeutique pour altérer la progression des GBM.
Endothélium artériel et accident de décompression en plongée subaquatique
EA 4324 ORPhy
Optimisation des Régulations Physiologiques
UFR Sciences du Sport et de l'Education
Université Bretagne Occidentale
Vendredi 24 juin 2016
12h45/13h45
Amphi B - UFR Sciences et Techniques, 6 avenue Le Gorgeu - Brest
François GUERRERO, PR EA 4324 ORPhy - UBO
L’accident de décompression (ADD) est la conséquence de la formation de bulles dans le réseau vasculaire au cours de la remontée en plongée subaquatique ou, plus généralement, chaque fois que la pression ambiante est diminuée (montée en altitude, sorties spatiales, tunneliers, …). Il représente le risque le plus grave en plongée subaquatique. Les données obtenues au laboratoire indiquent que d’autres facteurs interviennent également et soulignent les modifications de la fonction vasculaire, de l’hémostase et une réponse inflammatoire. Ils indiquent également que ces mécanismes agissent différemment suivant le sexe de l’individu. Les facteurs de risque à l’origine de l’importante variabilité inter-individuelle de la susceptibilité à l’ADD restent largement méconnus. Un progrès majeur dans la prévention ne pourra être obtenu qu’avec la personnalisation des procédures de décompression, ce qui implique de connaître les facteurs de risque individuels. Nos travaux s’orientent maintenant vers la mise en œuvre d’une approche de médecine personnalisée à la prévention de l’ADD, grâce à l’utilisation notamment d’approches moléculaires (mesure des miARN, approche protéomique) tout en maintenant l’aspect intégratif.
Fonctionnalisation de surfaces conductrices par des complexes modèles d'enzymes à cuivre
Equipe "Matériaux Moléculaires et Systèmes Organisés Electroactifs"
Laboratoire Chimie, Electrochimie Moléculaire et Chimie Analytique
UMR CNRS 6521
UFR Sciences et Techniques
Université Bretagne Occidentale
Vendredi 3 juin 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Nicolas LE POUL, CR1 CNRS UMR 6521
Les cupro-enzymes possèdent une large gamme de fonctionnalités avec l'efficacité énergétique et la sélectivité propres aux systèmes naturels. La compréhension de leurs mécanismes réactionnels et la reproduction de leurs fonctionnalités par des systèmes biomimétiques est un défi majeur. Dans cet objectif, le développement de dispositifs nanométriques à la surface d'électrodes permettant le greffage de complexes modèles d’enzymes trouve un intérêt croissant au sein de la communauté scientifique. Parmi les nombreuses procédures d’immobilisation possibles, le greffage en monocouches auto-assemblées (SAMs) sur surface métallique via des groupements thiols (RSH) reste une stratégie intéressante car elle conduit à une organisation contrôlée des systèmes greffés. Dans ce contexte, nous avons récemment développé une procédure basée sur une réaction de « click » électrochimique auto-catalysée. Cette méthode a permis l’immobilisation de plusieurs complexes moléculaires et supramoléculaires biomimétiques. Les systèmes greffés présentent des propriétés redox qui peuvent être aisément modulées par variation des conditions de greffage. Deux types d’applications ont ainsi été testées : réduction catalytique d’ions nitrite (Figure) et détection sélective d’alkylamines en milieu aqueux.
Le transfert de gènes au moyen de vecteurs synthétiques pour un traitement de la mucoviscidose par thérapie génique : Etat actuel, défis et promesses
Equipe "Transfert de Gènes et Thérapie Génique"
UMR 1078 Inserm
UFR Médecine
UBO
Vendredi 17 juin 2016
12h45/13h45
Amphi 2 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Tony LE GALL, Chercheur Inserm UMR 1078
La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques autosomiques récessives dans les populations d’origine caucasienne. Les progrès récents dans le domaine de la pharmacologie permettent aujourd’hui de proposer un traitement ciblant la cause de la maladie. Cependant, ce progrès ne bénéficie encore qu’à certains patients et il y a encore peu de recul vis-à-vis d’un tel traitement. Cela justifie que se poursuivent les travaux de recherche engagés en suivant d’autres stratégies parmi lesquelles la thérapie génique. Si la mucoviscidose est à l’origine une maladie génétique, elle est compliquée par des cycles d’infection et d’inflammation survenant au cours de son histoire naturelle. Les espèces bactériennes présentes dans les poumons des patients évoluent au cours de la maladie et il y a un lien entre l’état infectieux des patients et l’évolution de leur tableau clinique. Jusqu’à présent l’état infectieux a été relativement peu pris en compte dans le cadre d’un traitement par thérapie génique. Considérant que la méthode d’administration par aérosolisation sera utilisée pour un tel traitement, nous avons entamé depuis quelques années des travaux visant à développer des systèmes de transfert de gènes administrables sous la forme d’aérosol et dotés d’activité antibactérienne. Au cours de cet exposé, nous ferons le point sur l’avancée de ces travaux réalisés avec nos partenaires en particulier les chimistes de l’UMR CNRS 6521 (Brest). Nous verrons comment nous mettons à profit la diversité des compétences, des approches et des molécules mises au point. Les problèmes liés à la chronicité de la maladie, les risques potentiels associés et les stratégies mises en œuvre pour les contourner seront discutés.
Identification de protéines impliquées dans la transformation cellulaire : CDK6 dans les leucémies aigues myéloides et, FES dans les mélanomes
CRCM INSERM
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Vendredi 27 mai 2016
12h45/13h45
Amphi 2 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Paulo DE SEPULVEDA, CR1 CRCM INSERM
L’hématopoïèse est un modèle de différenciation qui permet d’aborder l’étude des mécanismes moléculaires mis en œuvre lors du passage d’un système hautement régulé, tant sur le plan de l’homéostasie que de la différenciation, à un système dérégulé aboutissant à des syndromes prolifératifs ou des leucémies.
Nous nous intéressons plus particulièrement à l’identification des mécanismes, des voies et des acteurs protéiques initiés par des mutations transformantes des oncoprotéines Kit et de FLT3, et à leur impact dans différentes pathologies liées à ce récepteur (hémopathies, mastocytose, tumeurs stromales gastro-intestinales-GIST, mélanomes).Dans ce cadre, nous avons recherché l’implication de nouvelles protéines indispensables à une signalisation oncogénique, en aval de ces Récepteur Tyrosine Kinases activés. La présentation concernera deux protéines identifiées ainsi, CDK6 et FES, et leurs fonctions respectives dans les leucémies aigues myéloïdes et dans les mélanomes.
Conception et étude de chélates du Bismuth (III) et du Plomb (II) pour l'alpha-radioimmunothérapie
UMR CNRS 6521
Laboratoire Chimie, Electrochimie Moléculaire et Chimie Analytique
Equipe "Chélates Azotés : Santé et Matériaux"
Vendredi 20 mai 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Maryline BEYLER, MCU UMR 6521 CNRS
La radioimmunothérapie (RIT) consiste à associer un isotope radioactif à un anticorps monoclonal qui va cibler très précisément les cellules cancéreuses pour les détruire. Contrairement à la radiation b, la radiation a effectue un court trajet dans les tissus humains et permet une meilleure destruction des cellules cancéreuses avec un minimum de dommages sur les tissus sains. Les radionucléides émetteurs a les plus étudiés sont le 212Bi (t1/2 = 60,6 min) et le 213Bi (t1/2 = 45,6 min). Cependant, le 212Pb constitue une source d’émission de particules a particulièrement prometteuse car il est le parent isotopique du 212Bi et a une durée de vie bien plus longue (t1/2 = 10,6 h) et peut donc servir de générateur in vivo du 212Bi.
Le concept d’une approche dite de générateur in situ nécessite donc la conception d'un ligand pour les radioisotopes du bismuth mais aussi du plomb.
Des dérivés du cyclen N-trans fonctionnalisés par des bras acide pyridine-2-carboxylique ont été synthétisés et étudiés comme chélates du bismuth (III) et du plomb (II).
D’autre part, les études de radiomarquage au 213Bi ont montré la formation de radio-complexes stables dans le plasma humain laissant entrevoir ces ligands comme de bons chélates pour une application en a-RIT.
La technologie CRISPR-cas9 : approche technologique autour de 3 exemples dans le domaine de l'hématologie
Laboratory of Mammary and Leukaemic Oncogenesis
Inserm UMR 1218
Université de Bordeaux
Vendredi 13 mai 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Valérie Prouzet-Mauléon, IGE Inserm U1218
La toute récente technologie CRISPR-cas9 permet à tous les laboratoires possédant des compétences de bases en biologie moléculaire de réaliser des modifications ciblées du génome de cellules vivantes. Cette technologie est basée sur un mécanisme bactérien d’immunité adaptative qui a été modifié en 2012/2013 pour permettre l’adressage sur une séquence choisie du génome, d’une endonucléase (cas9). La coupure d’ADN induite sera réparée par différents mécanismes permettant d’aboutir à des modification de la séquence originale. Notre laboratoire (Mammary and Leukaemic Oncogenesis, INSERM U1218, Université de Bordeaux) s’intéresse à certaines pathologies sanguines. Nous avons utilisé le système CRISPR-cas9 dans des lignées cellulaires hématologiques pour inactiver des gènes d’intérêt, essayer d’introduire dans le génome des mutations associées aux pathologies que nous étudions et enfin pour faire du screen fonctionnel en utilisant une banque CRISPR. Les stratégies employées, les outils utilisées et les difficultés rencontrées seront exposés.
Peut-on améliorer la prise en charge des patients atteints de cancers grâce à une meilleure exploitation des images médicales ?
Laboratoire de Traitement de l'Information Médicale
LaTIM - Inserm U1101
Groupe Imagerie multi-modalité quantitative pour le diagnostic et la thérapie
Université de Bretagne Occidentale
Vendredi 22 avril 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Mathieu HATT, PhD, CR Inserm U1101
Aujourd’hui l’imagerie médicale multimodale est un outil bien établi de routine pour le diagnostic ainsi que pour la décision thérapeutique dans la prise en charge des patients en oncologie et radiothérapie. Néanmoins, les images médicales contiennent des informations (souvent) quantitatives qui restent globalement sous-exploitées en routine clinique, en particulier pour le pronostic et l’évaluation de la réponse thérapeutique.
En m’appuyant sur l’exemple concret du rôle de l’imagerie de tomographie par émission de positons couplée à l’imagerie de tomodensitométrie (TEP/TDM) en oncologie et radiothérapie, je présenterai un certain nombre de développements méthodologiques menés au LaTIM, permettant l’amélioration et l’extraction d’informations quantitatives pertinentes cliniquement des images, pour in fine construire des modèles prédictifs susceptibles d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.
La peau sensible : caractéristiques cliniques et physiopathologie
Laboratoire de Neurosciences de Brest
EA 4685 LNB
Université Bretagne Occidentale
Vendredi 29 avril 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Christelle LE GALL/IANOTTO, PhD et Virginie BUHE, PhD EA 4685 LNB
Une peau dite sensible est une peau qui réagit de façon excessive à des facteurs extérieurs variés tels que le vent, les rayons ultraviolets, la pollution ou les produits d’hygiène. Les manifestations cutanées sont des sensations désagréables - essentiellement des démangeaisons (ou prurit) et des picotements - associées ou non à des rougeurs. A mi-chemin entre une peau saine et une peau pathologique, la peau sensible est aujourd’hui considérée comme un syndrome clinique. Loin d’être anecdotique, elle touche 50 % de la population et, contrairement aux idées reçues, affecte presque autant d’hommes que de femmes (40 % vs 60 %).
Ces chiffres témoignent d’une forte prévalence et soulèvent la question de l’impact social de ce syndrome du fait de ses manifestations cutanées visibles. Malgré cela, ses caractéristiques cliniques n’ont été clairement définies par un groupe d’experts que récemment, en 2016, bien que la notion de « peau sensible » ait été évoquée pour la première fois en 1947 ! Au Laboratoire de Neurosciences de Brest, nous avons participé à ce travail et contribué par ailleurs à la difficile compréhension de la physiopathologie de la peau sensible. En particulier, nous avons exploré deux hypothèses, d’une part l’existence d’une inflammation non résolue, et d’autre part, la possible perturbation de l’innervation sensorielle.
Implication des protéines suppressives de tumeurs ING dans la réponse aux dommages à l'ADN
Inserm ERL440-OSS
Oncogenesis Stress Signaling
Université Rennes 1
Vendredi 18 mars 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Rémy PEDEUX, PhD Inserm ERL440-OSS
Les gènes ING (ING1-5) (INhibitor of Growth) ont été identifiés et caractérisés comme des gènes suppresseurs de tumeur. Leur expression est fréquemment perdue dans les tumeurs humaines et les protéines ING sont impliquées dans de nombreuses fonctions comme l’apoptose, le contrôle du cycle cellulaire, la sénescence etc. (Guérillon et al., 2014). Nos travaux ont montré que la SUMOylation joue un rôle important dans la régulation des fonctions des protéines ING (Ythier et al., 2010 ; Sathpathy et al., 2014 ; Bigot et al., 2015).
Au cours des dernières années, nos travaux se sont focalisés sur l’implication des protéines ING dans la maintenance de l’intégrité du génome. Nous avons identifié ING2 et ING3 comme jouant un rôle dans la réponse aux dommages de l’ADN (DDR). En effet, en réponse aux dommages, à la fois ING2 et ING3 sont recrutées au niveau des cassures et elles sont nécessaires pour le recrutement de 53BP1, la protéine médiatrice pour la réparation de l’ADN. Ainsi, en l’absence d’ING2 ou ING3 la réparation par recombinaison homologue ou non homologue est fortement altérée.
La furtivité du virus d'Epstein-Barr basée sur la régulation de la traduction de sa protéine EBNA1
Equipe "Levure comme modèle d'étude de pathologies humaines"
UMR 1078 Inserm
Génétique, Génomique Fonctionnelle et Biotechnologies
UFR Médecine - UBO
Vendredi 4 mars 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Cécile VOISSET, CR1 Inserm UMR 1078
Le virus d’Epstein-Barr (EBV) est présent dans 95% de la population mondiale. Cet oncovirus est étroitement lié à des cancers tels que les lymphomes de Hodgkin, de Burkitt, ainsi que des carcinomes naso-pharyngés et 10% des cancers gastriques. Cependant, le système immunitaire ne parvient pas à reconnaître et à détruire les cellules infectées par EBV. Cette évasion immunitaire est due au domaine GAr (répétition de Gly et Ala) d’EBNA1, une protéine virale essentielle à la réplication d’EBV. En effet, le domaine GAr d’EBNA1 inhibe la traduction de son propre ARNm en cis, limitant ainsi la synthèse de peptides antigéniques dérivés d’EBNA1 présentés par le CMH de classe I, ce qui rend les cellules infectées invisibles au système immunitaire. EBNA1ΔGAr, la protéine EBNA1 dont le domaine GAr a été délété, est normalement traduite et conduit à la présentation efficace de peptides antigéniques dérivés d’EBNA1 et à la reconnaissance des cellules infectées par les lymphocytes T spécifiques, ce qui montre l’importance de la régulation de la traduction d’EBNA1 par le domaine GAr dans le mécanisme d’échappement au système immunitaire. La régulation de la présentation antigénique des peptides dérivés de la traduction d’EBNA1 constitue donc une cible thérapeutique originale et pertinente que nous avons entrepris d’exploiter.
BioIntelligence : La fructueuse collaboration entre le numérique et les sciences du vivant
Dassault Systèmes
3DS.COM/BIOVA
Vélizy-Villacoublay
Vendredi 29 janvier 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Nicolas FROLOFF, PhD, Directeur R&D Dassault Systèmes
En réponse aux défis qu’elles doivent relever en termes d’innovation, les sciences du vivant se transforment en profondeur. La productivité de la R&D est soumise à rude épreuve, l’innovation thérapeutique devenant de plus en plus complexe, et les autorités de réglementation et financeurs exigeant de plus en plus de preuves (“evidences”) que la conception des nouvelles thérapies correspond de manière efficace, ciblée et sûre aux besoins des patients. Cette pression, combinée à un nouvel environnement économique, ainsi qu’à la part de marché croissante des fabricants de génériques, impacte fortement les performances à court et moyen terme des entreprises pharmaceutiques.
Le programme BioIntelligence est né de la volonté de Dassault Systèmes et des leaders de l’industrie et de la sphère académique, rassemblés au sein du consortium BioIntelligence d’adresser ces défis. Il vise ainsi un changement de paradigme de la R&D permettant aux industries des sciences du vivant de disposer de solutions nouvelles conjuguant découverte scientifique et conception s’inspirant du paradigme PLM (“Product Life Cycle Management”), catalyseur dans une dizaine de secteurs économiques de profondes mutations industrielles.
Cette fructueuse rencontre entre le numérique et les sciences du vivant a ainsi permis l’invention de nouvelles approches et d’une nouvelle génération d’applications innovantes BIOVIA, sur la plateforme 3DExperience, en collaboration globale, sociale et scientifique, conduite translationnelle des programmes et capitalisation et expérience digitale des évidences scientifiques, efficacité et sûreté des candidats médicaments.
Génétique de la maladie d'Alzheimer : des formes Mendéliennes aux formes complexes
Service de Génétique - CHU de Rouen
Inserm U1079 - Génétique des cancers et des maladies neuropsychiatriques
Centre National de Référence pour les Malades Alzheimer Jeunes
Centre Normand de Génomique et de Médecine Personnalisée
Mardi 1er décembre 2015
12h00/13h00
Amphi 4 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Gaël NICOLAS, CR Inserm
La Maladie d’Alzheimer du sujet Jeune (MAJ, début avant 65 ans) est dans une minorité de cas transmise avec une hérédité Mendélienne. Des mutations dans 3 gènes (APP, PSEN1, PSEN2) ont été impliquées dans ces très rares formes autosomiques dominantes. Ces mutations entraînent une augmentation de l’agrégation du peptide Aβ, un facteur clé dans la physiopathologie de la Maladie d’Alzheimer (MA). La majorité des formes familiales comme sporadiques est de déterminisme multifactoriel, comprenant une composante génétique importante.
Parmi les facteurs de risque fréquents, l’allèle E4 du gène APOE est un facteur de risque majeur. Les études d’association pangénomiques sur puces (GWAS) ont mis en évidence la contribution de variants fréquents associés à un vingtaine de gènes. Néanmoins, chacun est associé à un risque faible de développer la maladie. La composante génétique de la majorité de patients avec MA reste donc inconnue.
Le séquençage massif en parallèle donne accès à l’ensemble de la séquence codante d’un individu (exomes). Nous avons séquencé les exomes de 484 patients avec MAJ et réalisé une étude d’association portant sur les variants rares (fréquence allélique inférieure à 1%). En mesurant la charge en variants rares touchant chacun des 20 000 gènes de nos patients à ceux identifiés chez 498 contrôles de même origine ethnique, nous avons identifié que les variants perte de fonction et faux sens prédits délétères de SORL1 sont un facteur de risque majeur de MAJ familiale. En parallèle, nous avons répliqué une association récemment mise en évidence entre les variants perte de fonction du gène ABCA7 et la MA. Ces deux gènes sont impliqués dans la production de peptide Aβ et/ou sa clairance (ABCA7). Ces données complètent les connaissances sur le rôle des variants rares dans la composante génétique de la MA, dont l’identification récente d’un variant du gène TREM2 et d’un variant protecteur dans APP.
Enfin, l’étude de 14 cas sporadiques avec MAJ et de leurs parents non atteints (trios d’exomes) nous a permis d’identifier un enrichissement en mutations de novo touchant un réseau de gènes centré autour du peptide Aβ.
L’ensemble de ces travaux permettent de lever progressivement le voile sur l’héritablilité manquante, passant du paradigme « maladie fréquente, variants fréquents » à « maladie fréquente, variants rares ». La composante génétique contribuant à la MA chez la plupart des patients serait une une combinaison de variants fréquents (APOE) et de variants rares.
Implication des protéines suppressives de tumeurs ING dans la réponse aux dommages à l'ADN
Inserm ERL440-OSS
Oncogenesis Stress Signaling
Université Rennes 1
Vendredi 18 mars 2016
12h45/13h45
Amphi 3 - Faculté de Médecine, 22 av. Camille Desmoulins - Brest
Rémy PEDEUX, PhD Inserm ERL440-OSS
Les gènes ING (ING1-5) (INhibitor of Growth) ont été identifiés et caractérisés comme des gènes suppresseurs de tumeur. Leur expression est fréquemment perdue dans les tumeurs humaines et les protéines ING sont impliquées dans de nombreuses fonctions comme l’apoptose, le contrôle du cycle cellulaire, la sénescence etc. (Guérillon et al., 2014). Nos travaux ont montré que la SUMOylation joue un rôle important dans la régulation des fonctions des protéines ING (Ythier et al., 2010 ; Sathpathy et al., 2014 ; Bigot et al., 2015).
Au cours des dernières années, nos travaux se sont focalisés sur l’implication des protéines ING dans la maintenance de l’intégrité du génome. Nous avons identifié ING2 et ING3 comme jouant un rôle dans la réponse aux dommages de l’ADN (DDR). En effet, en réponse aux dommages, à la fois ING2 et ING3 sont recrutées au niveau des cassures et elles sont nécessaires pour le recrutement de 53BP1, la protéine médiatrice pour la réparation de l’ADN. Ainsi, en l’absence d’ING2 ou ING3 la réparation par recombinaison homologue ou non homologue est fortement altérée.