Endogenous ether lipids differentially promote tumor aggressiveness by regulating the SK3 channel

M. Papin, D. Fontaine, C. Goupille, S. Figiel, I. Domingo, M. Pinault, C. Guimaraes, N. Guyon, P.F. Cartron, P. Emond, A. Lefevre, M. Gueguinou, D. Crottès, P.A. Jaffrès,, L. Ouldamer, K. Maheo, G. Fromont, M. Potier-Cartereau, P., Bougnoux, A. Chantôme, C. Vandier

J. Lipid Res., 2024, 65, 100544. ; DOI: 10.1016/j.jlr.2024.100544

Les canaux SK3 sont des canaux potassiques qui favorisent l'agressivité des tumeurs. Nous avons précédemment démontré que SK3 est régulé par des éthers lipides synthétiques (e.g. Ohmline), mais le rôle des éthers lipides endogènes n'est pas connu. Ici, nous avons étudié le rôle des lipides alkylés (alkyl éther-lipides) et alcénylés (alcényl ether lipides) endogènes sur les canaux SK3 et sur la biologie des cellules cancéreuses. Les expériences ont révélé que la suppression de l'alkylglycérone phosphate synthase (AGPS) ou de la plasmanyléthanolamine désaturase 1 (PEDS1), qui sont des enzymes clés pour la synthèse des alkyl- et des alcényl-éther-lipides, respectivement, diminuait l'expression de SK3 en augmentant l'expression des micro-ARN (miR)-499 et miR-208, entraînant une diminution de l'entrée de calcium dépendante de SK3, de la migration cellulaire et de l'adhésion et de l'invasion cellulaires dépendantes de la métalloprotéinase matricielle 9. Nous avons identifié plusieurs éthers lipides qui favorisent l'expression de SK3 et avons constaté un rôle différent des lipides alkylés et alcénylés sur l'activité de SK3. Les expressions de l’AGPS, du SK3 et du miR ont été associées dans des échantillons cliniques, ce qui souligne la cohérence clinique de nos observations. À notre connaissance, il s'agit du premier rapport montrant que les éthers lipides contrôlent de manière différenciée l'agressivité des tumeurs en régulant un canal ionique. Cette découverte offre de nouvelles possibilités d'interventions thérapeutiques, permettant aux cliniciens de manipuler le dysfonctionnement des canaux ioniques en ajustant la composition des éthers lipides.